科学家揭示：活细菌或将成为癌症治疗的新武器！

信息来源：https://www.sciencealert.com/scientists-are-hacking-bacteria-to-fight-cancer-then-self-destruct

癌症治疗正在经历一场前所未有的革命，科学家们正在将细菌改造成具有自主导航能力的"活体药物"，这些微观战士能够精确定位肿瘤、释放治疗载荷，并在完成任务后自我销毁。这一突破性方法不仅可能解决传统癌症疗法面临的药物渗透、免疫逃逸和耐药性等核心难题，更将开启个性化精准医疗的全新时代。

过去五年间，基于细菌的癌症治疗研究呈现爆炸式增长，目前已有70项临床试验正在进行，24家初创公司专注于这一领域的技术开发。这种治疗策略的核心理念源于一个多世纪前外科医生的偶然发现：某些发生细菌感染的癌症患者出现了意外的病情缓解现象。现代科学研究揭示，特定细菌能够激活人体免疫系统攻击癌细胞，为开发新型抗癌疗法提供了生物学基础。

目前，这一概念已在临床实践中得到验证。弱化版牛分枝杆菌通过导管直接输送到膀胱，利用机体免疫反应破坏癌细胞，已成为全球某些膀胱癌病例的首选治疗方案。这一成功案例为更广泛的细菌抗癌应用奠定了坚实基础。

细菌的肿瘤归巢特性

（RoyalStockPhoto/科学照片库/盖蒂图片社）

细菌之所以成为理想的抗癌载体，源于其独特的生物学特性。某些细菌株具有天然的肿瘤归巢能力，能够自发地发现实体瘤并在其内部增殖，而对健康组织的影响相对较小。这种选择性归巢机制基于实体瘤的特殊微环境：肿瘤组织含有大量来自坏死细胞的营养物质，氧含量较低，免疫功能受损，为厌氧或兼性厌氧细菌提供了理想的生存条件。

研究表明，肿瘤微环境的这些特征正是多数细菌株偏好的生态位。低氧环境抑制了需氧细菌的生长，但为厌氧细菌创造了竞争优势。同时，肿瘤细胞死亡释放的营养物质为细菌提供了丰富的碳源和氮源。更重要的是，肿瘤组织中免疫监视功能的缺陷降低了机体对外来细菌的清除能力，延长了细菌在肿瘤部位的停留时间。

这种天然的肿瘤趋向性使得细菌成为极具潜力的靶向药物载体。与传统化疗药物的全身分布不同，经过改造的治疗性细菌能够实现高度的肿瘤特异性聚集，显著提高治疗效果的同时降低全身毒副作用。

基因工程改造的治疗平台

攻击癌细胞的白细胞的扫描电子显微照片。（史蒂夫·格施迈斯纳/科学照片库/盖蒂图片社）

现代生物技术的发展为细菌抗癌应用提供了强大的工具支持。通过精确的基因工程技术，研究人员能够对细菌进行程序化改造，赋予其多种治疗功能。这些改造包括去除致病基因、植入治疗性蛋白表达系统、构建环境感应电路以及建立自毁机制等。

在癌症疫苗应用方面，单核细胞增生李斯特菌已成为30多项临床试验的核心载体。研究人员通过基因改造技术，将肿瘤特异性抗原的编码序列植入细菌基因组，使其能够在感染细胞后表达并呈递这些抗原，激活机体的抗肿瘤免疫反应。虽然早期试验结果喜忧参半，但这一策略为个性化癌症疫苗的开发开辟了新路径。

更先进的改造策略包括构建"智能"细菌系统，使其能够感知肿瘤微环境的分子信号并做出相应反应。研究人员已经成功开发出能够检测特定代谢物浓度、pH值变化或缺氧程度的细菌传感器，并将这些信号与治疗性分子的表达相关联。这种条件性表达系统确保治疗性分子仅在肿瘤部位释放，进一步提高了治疗的精确性。

联合治疗策略的临床进展

当前临床试验中，近半数的细菌抗癌疗法采用联合治疗策略，将改造细菌与免疫疗法或化疗相结合，以实现协同抗肿瘤效应。这种多模式治疗方法反映了现代癌症治疗的发展趋势，即通过多种机制的协同作用克服肿瘤的复杂防御系统。

在复发性宫颈癌治疗中，改良李斯特菌与免疫检查点抑制剂的联合应用已完成二期临床试验。初步结果显示，这种联合疗法能够显著激活患者的抗肿瘤免疫反应，部分患者出现了持久的临床应答。类似地，在晚期胰腺癌患者中，改良沙门氏菌与化疗药物的联合使用也显示出延长生存期的潜力。

这些临床进展表明，细菌载体不仅能够独立发挥抗肿瘤作用，更重要的是能够增强现有治疗方法的效果。细菌感染引起的免疫激活能够逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，使原本对免疫治疗不敏感的"冷肿瘤"转变为免疫活跃的"热肿瘤"，从而提高免疫检查点抑制剂等药物的治疗效果。

技术挑战与安全保障

乳酸杆菌的插图。（Kateryna Kon/科学照片库/盖蒂图片社）

尽管细菌抗癌疗法展现出巨大潜力，但其临床应用仍面临诸多技术挑战。首要问题是剂量控制的精确性。细菌作为活体生物，其在人体内的增殖和分布难以像化学药物那样精确预测和控制。过低的剂量可能无法达到治疗效果，而过高的剂量则可能引发严重的感染或过度的炎症反应。

细菌的进化能力也是一个重要考量因素。即使是经过安全性改造的菌株，在人体复杂环境中仍可能发生不可预测的基因突变，潜在地恢复致病性或获得新的有害特征。为应对这一挑战，科学家们正在开发多层次的生物安全控制系统。

生物遏制策略是确保细菌治疗安全性的关键技术。研究人员已经开发出多种分子"开关"，能够在治疗完成后触发细菌的自毁程序。这些系统包括基于特定化学诱导剂的自杀基因电路、依赖外源营养物质的条件致死系统，以及基于合成氨基酸的生物遏制机制等。

此外，为了防止细菌在肿瘤部位之外扩散，研究人员还在探索地理定位技术，通过工程化改造限制细菌的活动范围。这些技术包括光控基因表达系统、磁场响应元件以及基于肿瘤特异性代谢物的生存依赖机制等。

从监管角度来看，活体细菌药物的审批流程比传统药物更加复杂。监管机构需要评估细菌的遗传稳定性、环境释放风险、生物遏制系统的可靠性以及长期安全性等多个方面。这些严格的安全要求虽然延长了研发周期，但对确保患者安全和公众健康具有重要意义。

随着技术的不断成熟和安全保障机制的完善，基于细菌的"活体药物"有望在未来十年内实现大规模临床应用，为癌症患者带来全新的治疗选择，并可能从根本上改变人类对抗癌症的策略。