为何有些人喝酒后更难戒掉？Dorit Ron团队揭示腹外侧眶额皮层至背外侧纹状体环路中BDNF蛋白的门控机制

2025年11月9日，加州大学Dorit Ron团队在《Neuropsychopharmacology》发表：BDNF in ventrolateral orbitofrontal cortex to dorsolateral striatum circuit moderates alcohol consumption, seeking and relapse,揭示了腹外侧眶额皮层至背外侧纹状体环路中的脑源性神经营养因子调控酒精摄入、觅酒行为及复饮。

研究发现，小鼠腹外侧眶额皮层（vlOFC）中一小群表达脑源性神经营养因子（BDNF）的神经元特异性投射到背外侧纹状体（DLS），形成一条抑制酒精饮用的保护性通路。长期暴饮酒精后，雄性小鼠（而非雌性）vlOFC中BDNF表达显著下降。在该vlOFC→DLS环路中过表达BDNF可选择性减少酒精摄入、偏好、自身给药、觅酒及复饮行为，但不影响蔗糖摄入；而其他皮层-纹状体通路中过表达BDNF则无效。此外，系统给予TrkB激动剂LM22A-4也能抑制习惯性觅酒。结果表明，vlOFC→DLS的BDNF阳性神经元通过调控习惯性觅酒对酒精使用起到“门控”作用，为酒精使用障碍治疗提供了新靶点。

图一 在长期大量饮酒及戒断后，雄性小鼠vlOFC中 BDNF 表达减弱

作者此前发现，小鼠vlOFC中有一群表达BDNF的神经元特异性投射至DLS，而DLS中的BDNF信号对抑制过度饮酒至关重要。为验证“vlOFC BDNF下调促进重度饮酒”的假设，研究采用7周间歇性20%酒精双瓶选择模型。

脑声常谈建立了多个《动物模型构建与行为评估》交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！有需要的老师可以扫码添加微信进入讨论群！

结果：

雄性小鼠在暴饮或戒断阶段vlOFC中BDNF mRNA均显著降低，而mOFC和M2运动皮层（同样投射至DLS）的BDNF水平未受影响，表明该效应具有区域特异性。值得注意的是，雌性小鼠在相同处理后，vlOFC、mOFC或M2中BDNF均无变化，说明这一下调具有性别特异性。因此，后续实验均在雄性小鼠中开展，聚焦vlOFC→DLS通路中BDNF在酒精摄入调控中的作用。

图二 在vlOFC→DLS环路中过表达BDNF可减轻酒精摄入，但不影响蔗糖摄入

研究发现，长期大量饮酒会特异性降低雄性小鼠vlOFC中BDNF的表达。为验证vlOFC→DLS环路中BDNF是否调控酒精摄入，作者采用逆行病毒策略实现该通路神经元中BDNF的特异性过表达。

结果：

结果显示，BDNF恢复显著减少酒精摄入量和偏好并阻断其随时间的进行性上升，但不影响水或总液体摄入。进一步实验表明，该效应不适用于蔗糖等天然奖赏且不改变运动能力，说明其作用具有酒精特异性。综上，vlOFC→DLS通路中的BDNF作为“门控”机制，选择性抑制病理性饮酒升级，是治疗酒精使用障碍的潜在靶点。

图三 在vlOFC至DMS或M2至DLS神经元中过表达BDNF并不改变酒精摄入量

为验证BDNF调控酒精摄入的环路特异性，作者分别在vlOFC→DMS和M2运动皮层→DLS通路中过表达BDNF。

结果：

结果显示，无论在vlOFC→DMS还是M2→DLS环路中增强BDNF均不影响小鼠的酒精摄入量、偏好或液体总摄入量。相比之下，此前研究已证实vlOFC→DLS环路中的BDNF可显著抑制酒精饮用。这些结果表明，BDNF对酒精摄入的调控作用高度依赖于vlOFC→DLS这一特定通路，凸显其在酒精使用障碍中的独特功能与治疗潜力。

图四 vlOFC至DLS环路中的BDNF能够调控习惯性觅酒行为

作者利用操作性条件反射和“偶联性降解”范式研究vlOFC→DLS环路中BDNF对习惯性觅酒行为的影响。

结果：

结果显示，在该通路中特异性过表达BDNF可显著减少小鼠的酒精自身给药、杠杆按压及奖赏获取。在消退阶段，BDNF过表达组表现出更低的酒精寻求行为；在模拟复饮的再获取测试中，其按压行为和奖赏口进入次数也明显减少。尽管偶联性降解测试未能明确区分行为策略（目标导向 vs 习惯性），但综合结果表明，vlOFC→DLS环路中的BDNF有效抑制酒精寻求与复饮，且该效应非由运动能力改变所致。这凸显该通路在调控病理性饮酒行为中的关键作用。

综上所述，本研究探讨了vlOFC至DLS环路中BDNF在酒精饮用及觅酒行为中的潜在作用。作者发现，长期大量饮酒会降低雄性小鼠（而非雌性小鼠）vlOFC中的BDNF水平，但在mOFC或M2区则无此变化。进一步发现，一小群从vlOFC投射至DLS的BDNF阳性神经元能够调控酒精摄入、觅酒行为及复饮。这一发现不仅阐明了酒精使用障碍的神经机制，也为开发靶向该通路的精准治疗策略提供了重要依据。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02274-1

脑声小店基于深度科研洞察，专注为动物实验提供"简器械·精实验"解决方案。我们突破高精设备局限，开发手工定制化仪器及配件，通过科研巧思将基础工具转化为创新实验方案。产品涵盖行为学装置、操作辅助工具等，使实验室在保持操作简效的同时，实现精细化数据采集，助力科研人员以创造性思维发掘简易仪器的潜在科研价值。