从3年生存率仅10%，到超三成患者存活超过8年！创新疗法为对抗“皮肤癌之王”带来希望

编者按：在各类皮肤癌中，黑色素瘤虽然仅占约1%，却导致了绝大多数皮肤癌相关死亡，因而被称为“皮肤癌之王”。由于治疗选择有限，这类癌症长期预后不佳。而近十几年来，靶向疗法和免疫疗法等创新疗法的出现，为临床治疗带来翻天覆地的变化。作为医药创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了多款黑色素瘤新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款包括黑色素瘤在内的各类癌症创新疗法的研发进程、造福病患。本文将回顾近25年来黑色素瘤创新疗法的发展历程，向那些为广大患者点亮生命之光的新药研发工作者们致敬。

黑色素瘤可以发生在皮肤、眼睛、内耳、头颈及足底等多个身体部位。该病源于黑色素细胞的基因突变与环境因素之间的相互作用，其中紫外线暴露是主要风险因素。据国际癌症研究机构（IARC）统计，全球每天约有909人被诊断出皮肤黑色素瘤，并有约161人因此失去生命——相当于大约每2分钟就有一例新诊断，每10分钟就有1人死于这一恶性肿瘤。

在很长一段时间里，手术一直承担着早期黑色素瘤治疗的重任，化疗药物达卡巴嗪（dacarbazine）则担任着转移性黑色素瘤治疗金标准。进入21世纪，黑色素瘤的治疗进入新时代，靶向疗法和免疫疗法的出现一改过去的治疗格局，也为患者带来了新的曙光。

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半数患者不再依赖化疗，靶向疗法带来新希望

谈及黑色素瘤靶向疗法，首先不得不提BRAF抑制剂。

早在上世纪80年代末，科学家就在人类尤文氏肉瘤中发现并克隆了一个名为

BRAF

BRAF

BRAF

在高通量筛选技术的帮助下，维莫非尼（vemurafenib）被挑选出来，这是一种激酶抑制剂，对黑色素瘤中

BRAF V600

在早期临床试验中，这款产品使携带

BRAF V600E

2011年，以Zelboraf为商品名，维莫非尼获美国FDA批准用于携带

BRAF V600E

Zelboraf之后，科学家还开发出了针对MAPK信号通路中BRAF下游MEK的抑制剂，同时探索将BRAF抑制剂和MEK抑制剂构成组合疗法。此后，多组联合疗法先后获FDA批准治疗

BRAF

这些靶向药的问世，代表了晚期黑色素瘤治疗史的里程碑式进展。约50%的黑色素瘤患者携带BRAF V600突变，这意味着，半数患者无需再依赖化疗，迎来了新的治疗选择。

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5年生存率超50%，诺奖级创新带来免疫疗法

21世纪初，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法开始萌芽，正在悄悄为更多患者加速带来新疗法，包括了另一半没有

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与直接作用于癌细胞的靶向疗法不同，免疫检查点抑制剂的特点是通过调动人体自身的免疫系统来杀死癌细胞。其中，CTLA-4抑制剂率先取得突破。2011年3月，首个CTLA-4抑制剂Yervoy（ipilimumab，伊匹木单抗）获FDA批准上市，用于治疗晚期黑色素瘤，为患者带来了全新机制的治疗选择。

此后，PD-1/PD-L1抑制剂、LAG-3抑制剂等多款免疫疗法接连问世。自2014年以来，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）、Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）等都已获批用于治疗黑色素瘤，无论患者是否携带

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同样地，免疫联合疗法如Yervoy/Opdivo组合疗法、Opdivo/LAG-3抑制剂relatlimab（瑞拉利单抗）组合疗法等均相比单药取得了更惊艳的疗效。比如，在代号为CheckMate-067的3期临床试验中，研究人员对945名不可切除晚期黑色素瘤初治患者长达5年随访的结果显示，Yervoy/Opdivo联合治疗组的中位总生存期超过60个月、5年总生存率为52%，58%患者获得缓解（即肿瘤明显缩小或消失）、22%的患者达到完全缓解，明显高于这两款药单药治疗的相应数据。

免疫疗法与靶向疗法联用也能取得协同疗效。2020年，PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗）与靶向疗法考比替尼/维莫非尼组成的联合疗法获FDA批准，用于治疗

BRAF V600

当前，免疫疗法已成为晚期黑色素瘤的标准一线治疗。而人类抗击癌症的历史已因免疫疗法的到来而改变。免疫检查点的两个经典靶点——CTLA-4和PD-1的发现者也因其突破性贡献斩获了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

创新疗法接连的问世，使晚期黑色素瘤患者的生存状况发生了翻天覆地的变化。就在十多年前，单纯化疗患者的3年生存率还只有10%左右；而当年参加纳武利尤单抗1期临床试验的患者，5年生存率就达到了34.2%，更有超过30%的患者在随访96个月（8年）时依然存活；纳武利尤单抗/伊匹木单抗联合疗法更是将晚期黑色素瘤患者的5年生存率提高到了52%。

然而，免疫疗法也有其局限性，部分难治性患者对其不响应，从而激发产业界不断探索更多其他类型的新药研发。2024年，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi （lifileucel）获FDA加速批准，用于治疗先前接受过PD-1抑制剂治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者。

针对这类问题的新药还有科露平（妥拉美替尼，tunlametinib），这是一款MEK抑制剂，于2024年在中国获批上市，适合于接受抗PD-1/PD-L1治疗失败，携带

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攻克“皮肤癌之王”，更多新疗法蓄势待发

过去25年间，美国FDA共批准了至少14款治疗黑色素瘤的新疗法，除上述药物之外，还有2015年获批的溶瘤病毒局部疗法Imlygic （talimogene laherparepvec），以及2022年获批用于晚期葡萄膜黑色素瘤的T细胞受体（TCR）疗法 Kimmtrak（tebentafusp ）。在中国，近25年获NMPA批准用于黑色素瘤适应症的还有化疗药物表柔比星、重组人白细胞介素2，以及PD-1抑制剂普佑恒（普特利单抗，pucotenlimab）和拓益（特瑞普利单抗，toripalimab）。

药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。

与此同时，为帮助患者达到更高的生存目标，当下还有数百款针对黑色素瘤的创新疗法正处于积极的临床研究阶段。这其中近百款药物已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药、TCR-T疗法和癌症疫苗（包括多肽疫苗、mRNA疫苗）等多种类型，有望在不久的将来造福更多患者。

在攻克黑色素瘤的征程中，这些创新疗法的诞生既凝聚了科学家长年的潜心钻研，也离不开学术界与产业界的紧密协作。在此，让我们向所有直面“皮肤癌之王”、跨越重重艰险的所有工作者，致以最崇高的敬意。药明康德也期待与业界同仁继续同行，见证更多创新疗法从实验室走向临床，为翘首以盼的患者带去新的希望。

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