上海
作为忠实的抗衰分子，吾日三问吾身：
在冰冷的北极海域，弓头鲸正以200岁高龄挑战哺乳动物的寿命极限。人，能从长寿物种身上找到长寿秘诀吗？
衰老时钟频频更新，目前科研团队在研究衰老变化和测量衰老上还有啥新发现？
想变年轻，除了细胞重编程，最近科学界都在往哪些领域在发力呢？
在不久前的时光派第六届衰老干预论坛上，美国国家科学院院士、哈佛医学院教授Vadim N. Gladyshev教授恰好围绕以上问题——“长寿特征、量化衰老、干预衰老”发表了精彩演讲。
现场可谓座无虚席，不少观众坦言：照这个逻辑线，看懂目前的衰老研究在干什么，好像一下子就豁然开朗了！接下来，我们来解读Gladyshev教授的演讲——量化衰老、长寿与再生，保证干货满满，读完不亏！
向长寿生命“取经”：让抗衰策略人也能用
长久以来，科学界在做的一件大事就是研究长寿的特征。简单来说，我们想活得久，得知道到底是哪些特别的分子、机制赋予了个别生物体长寿的资格。比如最近发现，弓头鲸能活200岁不容易得ai症的秘密，可能就在一种叫CIRBP的蛋白里[1]。
目前发现，不同动物、不一样的器官在决定寿命的基因上其实有不少相似点。而无论是基因改造、少吃点，还是吃药来延长寿命，这些办法在机体内也都能引发类似的分子变化，就好像它们在激活同一种“长寿程序”[2]。
图注：自然长寿的表达方式与长寿干预引起表达方式缺乏关联（红圈部分）
有意思的是，海龟、弓头鲸这些动物能活上百年，可如果把它们与我们在实验室里通过基因改造、节食这些创造的“长寿鼠”拿来对比后会发现：自然界与实验室长寿的方式之间还真有着很大的差别
显然，在实验室“小作坊”里搞长寿研究不是我们的最终目的。于是，聪明的科学家想到了去寻找那些不仅在实验室里表现出色，还能契合自然界不同哺乳动物长寿特征的关键分子或基因
在这种思路下，他们成功找到了5种能显著延长寿命的全新化合物，以及2种在不同性别、长期观察下均显示出延寿效果和健康状态改善的化合物
图注：整合跨干预措施的长寿特征图谱与跨哺乳动物的长寿特征图谱来筛选长寿药物
过去，我们筛选干预措施，大多停留在实验室有效，捞到些好物质，却不一定对人管用。而在这种新筛选策略下，利用长寿物种中的发现，说不定我们就能找到那些最核心、最普适的长寿干预策略
描绘衰老轨迹，锁定衰老精准刻度
长寿特征能给我们提供长寿的“标准答案”，但同时我们也要搞清楚它的“敌人”——衰老，到底是个啥过程，以及如何测量衰老。
Gladyshev教授介绍了几种相关发现：
首先，衰老并不是一个单向、不可逆的过程。研究发现，人的生物年龄可以在几天到几个月内因重大手术、妊娠或濒死等压力快速上升，并在压力解除后恢复。而恢复能力是健康老化的标志。现有的第二代衰老时钟能用来监测和评估干预效果[4]。
图注：生物年龄具有“可逆性”和“波动性”
另一个重要发现是：衰老既不是完全随机的崩解，也不是被精密控制的程序，更像是一场秩序与混乱并存的过程。研究发现，当一个DNA甲基化位点变化时，其他位点也会跟着响应，就好像它们之间存在着某种对话。但与此同时，许多变化也是随机出现的[5]。
图注：衰老过程中的变化既有秩序发生，也随机发生
越深刻理解衰老的过程，测量衰老的时钟也就被做得越精细、越聪明。
去年，出现了两种新型“因果版”衰老时钟——DamAge和AdaptAge[6]。前者能测量与衰老、jb、sw相关的有害甲基化变化，后者则能反映与健康、恢复力相关的适应性甲基化变化。
相比于传统时钟，它们不光能测生物年龄，还能揭示是什么在推动或减缓衰老指针的移动
图注：DamAge和AdaptAge
除了正在开发的能省钱的免疫年龄时钟，Gladyshev教授还提到了未来测量衰老的两种方式：量化损伤和监测衰老的变化速率
例如，我们知道DNA损伤、蛋白质损伤等损伤累积是衰老的根源。但现阶段只能在外围有限地干预，比如减少损伤、或者促进其清除，还没办法去量化这一过程。但显然，只听听声音、看看油耗，车肯定是不能被修好的，衰老也是这个理。
多维“抗衰”攻坚，倒拨衰老指针
接下来，Gladyshev教授还着重介绍了逆转衰老方面的实践和发现：
No.1
换血延寿，实锤了？
把老年鼠和年轻鼠的身体连接在一起，通过共享血液循环来抗衰不稀奇。但有研究把实验时间延长到了3个月，并且揭示了老年小鼠的生物年龄和整体寿命的情况[7]，这比较新鲜！（PS：以前多为短期观察、聚焦于某组织的改善）。
这项研究显示，血液交换后，老年小鼠的中位寿命和最大寿命分别延长了6周和2周。同时生物年龄显著降低，这种年轻化效应在身体分离2个月后依然存在。年轻小鼠虽短暂沾染了衰老气息，但最后逐渐恢复到了正常年龄。
图注：实验流程图（上）；分离后的老年小鼠的生存曲线（下）（红色：同龄共生组，紫色：异体共生组）
更接地气的治疗性血浆置换，目前已经开始了初步的人体探索[8]。从这些研究来看，在年轻的血液中我们确实能找到某些关键的抗衰老信号。
No.2
在生命原点，衰老才真正开始
现在，再来问大家一个问题：你认为衰老是从什么时候开始的？从出生？还是从受精卵形成的那刻？Gladyshev教授认为，答案可能介于两者之间。
研究发现，在受精后的最初发育阶段（约头3周，在小鼠中是6.5到8.5天），胚胎细胞的生物年龄会降至最低点——即衰老的"生命原点"。而衰老正是从这一节点才真正开始的
图注：生命原点及用转录组时钟在小鼠中的验证
值得注意的是，除了少数特殊的细胞或组织（如胎盘），胚胎中几乎所有细胞类型都会发生这种年轻化逆转，胚胎也会因此变得更加年轻
Gladyshev教授表示，这非常有意思，可能是哺乳动物体内唯一自然发生的年轻化现象。如果我们能理解胚胎是怎么做到“重置年龄”的，可能有一天就能在成人细胞中复制这种重置机制，让细胞“返老还童”，甚至让器官实现再生
No.3
大脑20岁，肾却已经来到了40……
最后，Gladyshev教授提到了研究和干预器官年龄的重要性。
不同器官的生物年龄可能存在细微差别——有些人可能大脑更显衰老，而另一些人可能心脏或肝脏等器官老化得更快
基于蛋白质组衰老时钟的原理（采集血浆中蛋白质数据来量化年龄），研究者认为，追溯器官特异性蛋白质的组织来源，能评估器官的衰老程度[9]。
目前，他们已经给十多种组织建立了不同的时钟，并证明它们能很好的预测jb的发生和sw率。例如，肺的加速衰老与对应的慢性阻塞性肺jb（COPD）存在明显关联、大脑和血管加速老化能独立预测阿尔茨海默病的进展……
图注：特定器官的加速衰老与对应器官的jb发生存在明确关联
当一个人的大脑加速衰老时，他得脑部jb和sw的风险会显著增加。但如果我们提前识别到了这些提前要衰老的组织，就能进行早期干预，有望延长该个体的健康寿命与整体寿命。
从寻找长寿物种的长寿特征，到描绘衰老、测量衰老，再到尝试各种路径干预衰老，人类正以前所未有的系统性策略向衰老的黑暗大陆发起全面进攻。每一条传来捷报的路径，都在挑开一束新的长寿之光。尽管任重道远，但人类却充满信心！
参考文献
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