Nat Commun丨方合志揭示线粒体定位蛋白SMIM4在胰腺导管腺癌代谢调控中的核心作用

胰腺导管腺癌（PDAC）是一类高度 恶性 、预后极差的恶性肿瘤。其肿瘤微环境常表现为血供不足与营养匮乏，迫使癌细胞通过代谢重编程维持 存活 与增殖。研究表明，在葡萄糖与谷氨酰胺缺乏的条件下， PDAC 细胞可借助 KRAS 介 导的 巨 胞饮作用，或摄取丝氨酸、丙氨酸等替代营养 物质 ，以支持生物合成与能量代谢。 然而，癌细胞如何在这种严苛营养限制下维持氧化还原稳态的具体机制，尚未被充分阐明 。

2025 年 11 月 5 日 ， 中国医学科学院肿瘤医院 / 温州医科大学方合志团队在 Nature C ommunication 上 发表 了 题为

The integral membrane protein smim4 modulates redox balance via malate compartmentalization in pancreatic cancer

该 研究团队 通过筛选发现 不同 SMIM4 表达水平的 胰腺恶性 肿瘤 细胞 呈现出截然不同的代谢特征 ，提示 SMIM4 在胰腺癌代谢调控中 可能 扮演着关键角色 。 进一步的代谢生物学分析发现 SMIM4 低表达的癌 细胞拥有更更强的抗氧 化压力 能力。研究团队 随后 利用 非靶向代谢组 学探寻 SMIM4 调控氧化还原平衡的代谢基础。 机制研究 发现 ， SMIM4 与线粒体柠檬酸 - 苹果酸转运蛋白 SLC25A1 存在直接相互作用。分子对接与点突变实验证实， SMIM4 通过其 Tyr51 和 Arg55 位点与 SLC25A1 结合。 SMIM4 的缺失或关键位点突变，会破坏 SLC25A1 复合 体的形成 ，从而损害 SLC25A1 介 导的 线粒体 柠檬酸与苹果酸交换功能。 稳定同位素示踪实验进一步证实， SMIM4 缺失确实抑制了 线粒体 苹果酸 的吸收 ，而这一过程依赖于 SLC25A1 的功能。基于上述发现，研究 团队 提出： SMIM4 协助 SLC25A1 复合体的 组装，促进线粒体柠檬酸与胞质苹果酸的交换 。 而 SMIM4 低表达时，苹果酸被截留在胞质中，进而通过苹果酸酶 ME1 转化为丙酮酸，同时大量生成 NADPH ，增强了细胞的抗氧化能力 。

综上，研究团队首次揭示了SMIM4作为线粒体内膜蛋白在细胞代谢调控中的非经典作用机制。SMIM4 可协助 线粒体柠檬酸 / 苹果酸转运蛋白 SLC25A1 复合 体的组装进而影响 苹果酸在细胞内的区室化分布， 这一调控在营养缺乏条件下尤为重要。该发现不仅拓展了对线粒体蛋白功能多样性的认识，也为理解细胞在代谢应激下的适应性调控机制提供了新理论基础。

中国医学科学院肿瘤医院方合志 教授 、崔巍 教授， 浙江省人民医院 吕建新教授，温州医科大学附属第二医院江明华教授为本文的通讯作者。温州医科大学研究生王波 、 韩欣羽 、 林贤龙 、 王金晶为本论文共同第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64734-y

制版人： 十一

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