Genome Biol丨侯胜平团队揭示乳酸特异性结合蛋白DNMT3A介导视网膜新生血管发生的新作用及分子机制

视网膜新生血管疾病（如 早产儿视网膜病变（ Retinopathy of Prematurity, ROP ）、增殖性糖尿病视网膜病变（ P roliferative D iabetic R etinopathy , PDR ）、湿性年龄相关性黄斑变性（ wet Age-Related Macular Degeneration, wAMD ）是全球范围内导致视力损害的主要血管性疾病【1-3】。这类疾病具有共同的病理特征：血 - 视网膜屏障破坏、血管渗漏、炎症反应及病理性新生血管形成【4-6】。 其中，缺氧是推动视网膜新生血管形成的关键因素【7】。而缺氧条件下糖酵解增强可导致乳酸堆积。曾一度被认为只是能量代谢副产品的乳酸，已逐渐成为重塑能量代谢的关键角色【8-10】。

侯胜平 团队在前期研究中系统揭示了 缺氧诱导的乳酸及其介导的非组蛋白乳酸化（ YY1-Kla ）在促进视网膜新生血管生成中的关键作用（ Genome Biol. 2023;24(1):87 ），并进一步证实 YY1 乳酸化可通过调控小胶质细胞炎症因子分泌，增强细胞迁移与增殖，从而推动自身免疫性葡萄膜炎的发展（ Adv Sci ( Weinh ). 2024;11(19):e2308031 ）。此外，还发现内皮细胞中组蛋白 H3K9 的乳酸化修饰通过 VEGF 信号通路显著促进视网膜新生血管生成，提示阻断 H3K9la/HDAC2 通路可能为病理性新生血管疾病提供新的治疗思路（ Genome Biol. 2024;25(1):165 ）。 另外，还 绘制了 CD4 + T 细胞 分化 的乳酸化修饰图谱，发现 Ikzf1 K164 乳酸化修饰影响 T h 17 细胞的 分化，为自身免疫性 致盲眼病 的发病机制提供了新见解 （ Science Adv . 2023;9(42):eadh4655 ） 。 这些成果共同凸显了乳酸及其修饰在多种 致盲眼病发生 中的 关键作用 。

近日， 首都医科大学 附属北京同仁医院、北京市眼科研究所侯胜平教授 课题组 在Genome Biology发表题为Lactate-binding protein DNMT3A in HRMECs promotes angiogenesis byupregulating VEGFA throughHIF-1αlactylation的 研究论文 。 精准鉴定 DNMT3A 为乳酸特异性结合蛋白，并系统阐释其通过 HIF-1α 乳酸化修饰上调 VEGFA ，从而驱动视网膜新生血管形成的分子机制 。

研究采用氧诱导视网膜病变（ O xygen- I nduced R etinopathy , OIR ）小鼠模型，验证了乳酸水平与视网膜新生血管呈正相关，并证实外源性乳酸可加速 OIR 进程。在细胞层面，团队将人视网膜微血管内皮细胞（ Human Retinal Microvascular Endothelial Cell, HRMEC ）置于缺氧环境，深入探索乳酸在内皮细胞中的功能。通过 20K 蛋白芯片筛选，研究锁定 DNMT3A 为关键的乳酸结合蛋白，并发现其在粘着斑通路中显著富集，提示其参与细胞与细胞外基质的相互作用机制。进一步机制解析表明， DNMT3A 虽不具备典型乳酸化酶保守基序（如 EXGXXG/GXGGF ）【11】，但可能作为乳酸转运相关蛋白调控 HRMEC 的血管生成行为。实验显示， DNMT3A 通过调节乳酸盐诱导的 HIF-1α 乳酸化，控制内皮细胞成血管过程。在体内外模型中， DNMT3A 、 HIF-1α 乳酸化 与 VEGFA 表达水平同步上升，乳酸处理显著促进血管生成，而抑制乳酸摄取或敲低 DNMT3A 则有效阻遏该过程。

此外， ChIP -qPCR 研究 证实乳酸处理后 HIF-1α 与 VEGFA 启动子结合增强，同时研究排除了 DNMT3A 通过 HIF-1α 甲基化调控通路的可能性。活细胞成像进一步揭示，乳酸可时间依赖性地促进 DNMT3A 入核，且 DNMT3A 水平与细胞内乳酸含量呈正相关。

该研究首次系统描绘了乳酸特异性结合蛋白图谱，明确了 DNMT3A 在介导乳酸入核及推动 HIF-1α 乳酸化 -VEGFA 信号轴中的核心功能，从而提出以 “ 乳酸 –DNMT3A/HIF-1α 乳酸化 /VEGFA” 通路为靶点的治疗策略，为 ROP 、 PDR 、 wAMD 等视网膜新生血管疾病的干预提供了全新思路与潜在靶点。

原文链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-025-03845-7

侯胜平 团队目前正在招聘正式编制科研人员（ 具有高质量成果的免疫学专业博士 或 海外 博士后 优先 ）和 博士后各 若干名，应聘者请提供个人 CV 等材料。侯胜平 现为首都医科大学附属北京同仁医院教授、博士生导师，以通讯或第一作者在 Nature/Science/Cell/JAMA 系列子刊、 PNAS 等发表 80 余篇 SCI 论文

制版人：十一

参考文献

1. Fevereiro-Martins M, Marques-Neves C, Guimarães H, Bicho M: Retinopathy of prematurity: A review of pathophysiology and signaling pathways.Surv Ophthalmol2023, 68:175-210.

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5. Sasore T, Reynolds AL, Kennedy BN: Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in ocular neovascularization.Adv Exp Med Biol2014, 801: 805-811.

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8. Zhang J, Muri J, Fitzgerald G, Gorski T, Gianni-Barrera R, Masschelein E, D'Hulst G, Gilardoni P, Turiel G, Fan Z, et al: Endothelial Lactate Controls Muscle Regeneration from Ischemia by Inducing M2-like Macrophage Polarization.Cell Metab2020, 31: 1136-1153.e1137.

9. Lee DC, Sohn HA, Park ZY, Oh S, Kang YK, Lee KM, Kang M, Jang YJ, Yang SJ, Hong YK, et al: A lactate-induced response to hypoxia.Cell2015, 161: 595-609.

10. Rabinowitz JD, Enerbäck S: Lactate: the ugly duckling of energy metabolism.Nat Metab2020, 2: 566-571.

11. Dong H, Zhang J, Zhang H, Han Y, Lu C, Chen C, Tan X, Wang S, Bai X, Zhai G, et al: YiaC and CobB regulate lysine lactylation in Escherichia coli.Nat Commun2022, 13: 6628.

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