Nat Commun：为什么从小有玩具、有朋友的孩子更灵活？科学家揭示AP-1信号通路神经元类型特异性调控机制

环境条件对认知发展具有深远影响，尤其是在生命早期。转录和表观遗传机制可能是环境丰富（EE）与环境贫乏（IE）对认知能力及海马功能产生持久影响的分子基础。然而，驱动这些变化的具体基因程序在很大程度上仍不清楚。

基于此，2025年11月5日，米格尔·埃尔南德斯大学Angel Barco研究团队在Nature communications杂志发表了“Neuronal type-specific modulation of cognition and AP-1 signaling by early-life rearing conditions”揭示了早期生活养育环境对认知功能和AP-1信号通路的神经元类型特异性调控。

本研究以雌性小鼠为模型，发现EE和IE对认知表现产生了相反的影响。通过结合海马亚区显微解剖、神经元细胞核的遗传标记以及全基因组范围的基因表达、染色质可及性、组蛋白乙酰化和DNA甲基化分析，作者揭示了CA1锥体神经元和齿状回（DG）颗粒神经元在转录和表观遗传层面存在显著差异。这些分析表明，EE和IE诱导了细胞类型特异性的基因组改变，突显了不同神经元群体中独特的神经适应模式。这一多组学筛选将活动调控型转录因子AP-1确定为两种神经元类型在早期生活环境中实现神经适应的关键介导因子，尽管其下游机制各不相同。在兴奋性神经元中条件性敲除AP-1核心亚基Fos会削弱EE所诱导的认知增强效应，进一步凸显了该转录因子在神经适应中的核心作用。

图一 养育条件对认知能力的相反影响

为了研究环境丰富（EE）对认知功能的影响，作者建立了一种实验范式：将大量3周龄的C57BL6/J雌性小鼠断奶后共同饲养在一个宽敞的空间中，提供自愿运动、社交互动以及探索新物体的机会，并且每两周更换玩具和跑轮。与此同时，为研究社交隔离与环境贫乏（IE）的影响，另一批3周龄雌性小鼠在断奶后被单独饲养于小型笼子中，隔绝声音、视觉及社交刺激。三个月后，将EE组和IE组小鼠与其在标准笼具中饲养的同窝对照组（每笼4至5只小鼠）的表现进行了比较。

首先在旷场实验中检测了小鼠的基础探索活动，结果发现各组在总移动距离、在场地中央或边缘区域停留的时间方面均无显著差异。Y迷宫探索实验也未显示出显著差异。进一步通过情境恐惧条件反射任务评估长期记忆，小鼠在此任务中接受一次足底电击。结果显示，EE组小鼠在记忆回溯阶段僵直时间显著更长，表明其情境记忆能力更强，这与以往研究一致；而IE组小鼠的表现与标准饲养组相似。

此外，在新物体识别任务训练中，EE组小鼠探索物体的时间更长，而IE组小鼠则表现出探索减少的趋势。在测试阶段，标准饲养组和EE组小鼠均更倾向于探索新物体，而IE组小鼠无法区分熟悉物体与新物体，提示其识别记忆受损。

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为评估早期养育条件所诱导的认知变化是否具有持久性，在行为测试前一个月将EE组和IE组小鼠转回标准饲养环境（分别称为EE-SC、IE-SC和SC-SC）。鉴于已有研究表明EE可改善空间导航能力，首先采用Morris水迷宫测试评估小鼠表现。结果显示，EE-SC组小鼠的学习能力显著优于SC-SC组，而IE-SC组与对照组无明显差异。EE-SC组与SC-SC组的游泳速度相当且养育条件对前肢力量无影响，表明EE-SC组潜伏期缩短更可能反映空间学习能力的提升，而非游泳能力或体力的增强。在情境恐惧条件反射任务中，EE-SC组小鼠的联想记忆也显著强于其SC-SC同窝对照，而IE-SC组表现与对照组相似。同样，在放射臂迷宫工作记忆任务中，EE-SC组小鼠表现优于SC-SC组，而IE-SC组则犯错次数更多。

综上所述，在青少年期经历环境贫乏、尤其是环境丰富会对海马依赖的记忆过程产生持久影响，提示海马神经元中可能存在长期的分子改变。

图二 CA1锥体神经元与齿状回颗粒神经元之间在转录和表观遗传谱上存在相关差异

作者想弄清楚海马里两种重要的神经元：CA1和齿状回（DG）颗粒细胞——在基因活动和“开关调控”上有什么不同。研究人员用一种特殊的小鼠，能让这两种神经元的细胞核发荧光，从而精准地把它们分开，再用多种先进技术分析它们的基因表达、染色质开放程度、活跃调控区域以及DNA甲基化情况。

结果发现，即使小鼠生活在相同环境中，CA1和DG神经元的“分子面貌”也截然不同。CA1主要活跃的是与神经信号传递相关的基因（比如接收乙酰胆碱、血清素的受体），而DG则大量生产细胞外基质蛋白，可能和结构支持或神经新生有关。这些差异不是偶然的，在每种细胞中，活跃的基因都对应着更“松散”的染色质、更强的激活标记（H3K27ac）以及更低的DNA甲基化（甲基化通常会“关闭”基因）。

研究还发现，很多调控开关（比如增强子）只在其中一种神经元里打开，正好控制该细胞特有的基因。有趣的是，DG细胞的各种表观遗传信号配合得更整齐，而CA1则显得更“杂乱”，可能说明它的调控更复杂或多变。

虽然实验也测试了丰富环境和贫乏环境的影响，但整体来看，神经元类型本身的差异远大于环境带来的变化。

图三 EE调控颗粒神经元部分增强子的染色质可及性和DNA甲基化

研究发现，不同生活环境对海马神经元的“基因开关”影响有限，但仍有关键差异。在CA1神经元中，无论小鼠生活在EE、SC还是IE环境中，染色质的开放程度（即ATAC-seq检测的可及性）几乎没有变化，说明CA1的染色质状态对环境不太敏感。

但在DG颗粒神经元中，情况不同：EE让225个区域变得更“开放”，其中221个是增强子，这些是远距离调控基因活性的开关。虽然这些增强子靠近的基因和实际表达变化的基因重合很少（只有3个），但这可能是因为增强子可以作用于较远的基因。有意思的是，这些EE激活的增强子同时显示出更高的H3K27ac修饰（一种激活标记），说明它们确实更活跃；而IE则没有这种效果。

至于DNA甲基化（通常会抑制基因），丰富环境的影响更明显：无论是CA1还是DG，EE样本在甲基化模式上都明显区别于IE和SC组。研究人员找到了数百个因EE而甲基化水平改变的区域，其中不少位于启动子或增强子上，可能影响基因调控。

总的来说，丰富环境主要通过改变DNA甲基化和部分增强子的活性来影响神经元，尤其在DG中增强了特定调控元件的可及性和激活状态；而贫乏环境的作用则微弱得多。这说明大脑对“好环境”的响应比对“差环境”更敏感、更具体。

图四 Fos 是环境丰富诱导认知增强所必需的

研究发现，EE能提升小鼠认知能力，但若在兴奋性神经元中特异性敲除 Fos 基因，小鼠虽能正常学习，却在需要灵活调整策略的任务中表现变差，说明FOS对环境带来的认知益处至关重要。

进一步分析显示，FOS通过结合CA1和DG神经元中对环境敏感的增强子，调控306个与突触功能密切相关的基因：这些基因在EE下表达升高，在贫乏环境中降低。其中许多基因（如 Cacna1c、Nrxn1、Mef2c）已知与学习障碍和自闭症相关。这表明，FOS/AP-1通路是连接早期环境刺激与大脑突触基因表达的关键桥梁，既解释了“好环境如何塑造聪明大脑”，也为神经发育障碍提供了潜在干预靶点。

总结

该研究揭示了早期生活环境通过AP-1信号通路，以神经元类型特异性方式调控认知功能：丰富环境激活DG和CA1中不同的表观遗传与转录程序，尤其依赖FOS调控突触相关基因，从而提升学习与灵活性。这不仅阐明了“经验如何塑造大脑”的分子机制，也提示AP-1通路可能是干预神经发育障碍（如自闭症）的新靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65343-5

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