微生物组重塑前列腺癌研究格局：揭示炎症、免疫与激素交织的致癌新机制

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从肠道到前列腺：微生物组如何影响前列腺癌的发生、诊断与治疗？

前列腺癌是全球男性中第二常见且第五大致死的癌症，尽管现有的治疗手段多样，但仍有部分患者在十年内出现复发，体现出该疾病的复杂性。除年龄、种族、家族史和环境因素外，近年来微生物感染与炎症在癌症发展中的作用日益受到关注。人体内广泛存在的微生物群落，即微生物组，与多种疾病密切相关，尤其在代谢、免疫和炎症调控中发挥关键作用。

基于此背景，在

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology

结果

微生物组与前列腺癌的基本关联及特征性变化

微生物组包含了特定环境中所有微生物及其遗传物质，其与宿主的相互作用在多种疾病，包括肿瘤的发生、诊断与治疗中扮演着关键角色。尽管癌症通常被视为一种遗传性疾病，但约有20%的人类肿瘤直接或间接受微生物影响。对于前列腺癌而言，研究揭示其组织中的微生物组成与健康前列腺存在显著差异。传统认为正常前列腺是无菌的，但利用通用细菌PCR对前列腺癌患者组织样本进行的分析却检测出83种不同的微生物。进一步的研究通过超深度焦磷酸测序发现，在肿瘤组织及癌周组织中，Propionibacterium（丙酸杆菌属）和Staphylococcus（葡萄球菌属）的丰度较高，而非肿瘤组织中Streptococcus（链球菌属）更为普遍。此外，前列腺癌患者前列腺液中的微生物多样性低于非癌患者，并且其肠道菌群也呈现出特异性改变，例如Bacteroides marsoni（马松氏拟杆菌）的相对丰度升高，而能产生抗肿瘤代谢物丁酸盐的Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）丰度降低。这些特征性的变化提示微生物组的改变可能与前列腺癌的发展存在潜在联系。

图1 所有样本中五种最普遍的类群

微生物组影响前列腺癌的病理机制

微生物组主要通过诱发炎症、导致免疫抑制以及调节激素水平这三种核心机制参与前列腺癌的病理过程。慢性炎症是连接感染与癌症的重要桥梁。多种病原体，如大肠杆菌（E. coli）和痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes），能够侵入前列腺组织引发持续性炎症。炎症细胞聚集后释放的活性氧（ROS）、细胞因子和趋化因子会造成前列腺上皮细胞的DNA损伤。在反复的损伤与修复过程中，基因突变累积，增加了癌变风险，例如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）的DNA甚至被发现可整合入前列腺肿瘤细胞染色体，影响癌症相关基因。

图2 前列腺癌发展中的炎症机制

在免疫调控方面，微生物组是训练和调节宿主免疫应答的关键。病原体相关分子模式（PAMPs）被免疫细胞识别后，可激活信号通路。例如，前列腺癌组织中的微生物如Shewanella（希瓦氏菌属）与调节性T细胞（Tregs）的富集密切相关，而Tregs会分泌IL-10和TGF-β等抑制性细胞因子，抑制效应T细胞的功能，形成有利于肿瘤生长的免疫抑制微环境。另一例子是Fusobacterium（梭杆菌属），它能通过其毒力因子Fap2直接抑制自然杀伤（NK）细胞的活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫清除。

在激素调控层面，前列腺癌作为一种激素依赖性肿瘤，其发展与雄激素和雌激素水平息息相关。肠道微生物能够通过表达β-葡萄糖醛酸酶（GUS）等酶，参与性激素的肝肠循环和代谢，从而影响全身的激素水平。研究发现，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的肠道菌群中，存在一些能够将雄激素前体转化为活性形式的微生物群落，这可能是导致内分泌治疗耐药的原因之一。同时，菌群代谢产生的雌激素既可能通过抗雄激素机制抑制肿瘤，也可能作为致癌因素，其具体作用呈现复杂性。

微生物组在多组学诊断与治疗中的应用前景

在诊断方面，传统的前列腺特异性抗原（PSA）检测存在假阳性等问题，而微生物组为开发新型诊断工具提供了可能。研究表明，前列腺癌患者肠道中一些产生短链脂肪酸的菌属（如Rikenellaceae、Alistipes和Lachnospira）显著增多，基于18个细菌属构建的诊断模型在识别高风险前列腺癌方面表现出优于PSA的潜力。此外，人类内源性逆转录病毒（HERV）序列和尿液中的病毒microRNA（如HSV1-miR-H18）也被发现具有诊断价值。

这些发现得益于高通量测序和多组学分析技术的进步。宏基因组学、宏转录组学和代谢组学等技术能够分别从遗传潜能、基因表达活性和代谢产物层面全面解析微生物组的功能。通过整合这些不同层面的数据，可以构建更全面的分子互作网络，从而更精确地发现疾病标志物并理解致病机制。

在治疗领域，微生物组展现出巨大的协同潜力。它能够影响化疗、激素治疗、免疫治疗和放疗的效果。例如，肠道菌群可以调节宿主对化疗药物（如环磷酰胺和奥沙利铂）的反应；而某些肠道细菌通过代谢雄激素，可能与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生有关。在免疫治疗中，双歧杆菌（Bifidobacterium）被证实能增强抗PD-L1疗法的效果。基于这些发现，新兴的微生物干预策略，如粪便微生物移植（FMT）、益生菌（如鼠李糖乳杆菌GG株）等的应用，正被探索用于调节患者菌群、增强抗癌免疫力、改善治疗反应及减轻副作用。考虑到微生物组具有高度的个体差异性，未来针对患者独特的微生物谱制定个性化治疗策略将是重要方向。

总结

本综述系统阐述了微生物组在前列腺癌发生、诊断和治疗中的多方面作用。微生物组通过调控炎症反应、免疫抑制和激素代谢，深刻影响PCa的进展与治疗反应。在诊断方面，微生物标志物与多组学技术的结合显示出优于传统方法的潜力；在治疗方面，微生物干预策略如FMT、益生菌和个体化治疗为改善疗效和减少副作用提供了新思路。尽管当前研究仍面临微生物组动态变化、数据分析复杂性和临床转化难度等挑战，微生物组作为前列腺癌防治的新靶点，其研究前景广阔。未来应进一步加强微生物组与宿主互作的机制研究，推动多组学整合与临床应用的结合，以实现更精准、高效的前列腺癌防治策略。

参考文献：

[1] Wang C, Dong T, Rong X, et al. Microbiome in prostate cancer: pathogenic mechanisms, multi-omics diagnostics, and synergistic therapies[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2025, 151(6): 178.

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