Cell Metab | 老而不衰的代谢：核心稳如磐石，外围动态重塑

撰文 |咸姐

衰老是生命过程中不可避免的现象，伴随着一系列生理功能的退化。其中， 代谢紊乱被广泛认为是衰老的重要标志之一。以往的研究多集中于衰老过程中代谢物浓度的变化，例如已知的血糖、酮体、氨基酸等水平的改变，以及伴随出现的胰岛素抵抗、线粒体功能下降等现象。然而，代谢途径的实际活动强度——即代谢通量在衰老过程中的整体变化模式，尚未得到系统性的评估。 代谢通量反映的是代谢物在体内的生成与消耗速率，是理解代谢功能状态的关键指标。 以往在小鼠等哺乳动物中的研究多局限于单一代谢物或特定组织，缺乏对全身核心代谢通量的全面描绘。 为了全面理解衰老对代谢系统的影响，必须同时考察代谢物浓度与通量的变化。 此外，衰老与肥胖在代谢特征上存在部分重叠，如体重增加和胰岛素敏感性下降，但二者在代谢通量层面的异同亦不明确【1-3】。

2025年10月16日，来自美国普林斯顿大学的Joshua D. Rabinowitz团队在Cell Metabolism上在线发表题为Aged mice exhibit widespread metabolic changes but preserved major fluxes的文章， 利用稳定同位素示踪技术与代谢组学方法，系统比较了年轻与老年C57BL/6J小鼠在多种循环代谢物浓度及其通量上的差异，并引入年轻肥胖（ob/ob）小鼠作为代谢紊乱的对照模型，旨在揭示衰老是否以及如何影响机体核心代谢网络的运转效率与稳定性。研究结果发现，尽管代谢物浓度发生了广泛变化，但主要的代谢通量却随着年龄增长而显著保持稳定，为理解衰老代谢调控的全局特性提供了新的视角和数据基础。

本文研究人员首先 通过液相色谱-高分辨率质谱（LC-MS）对年轻（3-6个月）和老年（21个月以上）C57BL/6J小鼠血清中超过170种代谢物进行了系统性定量分析， 发现约30%的代谢物浓度在衰老过程中发生显著变化，包括葡萄糖、乳酸、3-羟丁酸、多种氨基酸（如亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸）以及脂质相关代谢物，且这些变化在性别间具有一致性。同时，研究人员发现，尽管老年小鼠的血糖、酮体以及甘油三酯水平下降，但血清游离脂肪酸总水平未发生显著变化，且胰岛素和瘦素水平升高，提示衰老过程中可能存在胰岛素抵抗和代谢重编程，表明衰老引起了循环代谢组的广泛重塑。

代谢活动的功能在于产生能量和生物质前体。因此，除了了解代谢物水平之外，量化代谢反应的速率也极具价值。代谢物进出循环系统的通量反映了其全身生产速率，本文研究人员通过向年轻和老年小鼠的颈静脉导管恒速输注涵盖多种中心代谢的稳定同位素标记物，并测量其在血液中被内源性代谢稀释的程度，以此精确量化以每只小鼠为单位的循环代谢通量。研究结果显示，尽管老年小鼠血清中多种核心代谢物浓度发生显著变化，但其整体循环通量基本保持不变，唯一显著例外是谷氨酰胺通量增加了约30%，这是因为衰老特异性地增强了谷氨酰胺作为氮供体和三羧酸循环底物的整体利用。与衰老仅引起谷氨酰胺通量单一变化的保守模式形成鲜明对比的是，肥胖引发了更为广泛和剧烈的核心代谢通量重塑，葡萄糖、乳酸和甘油的循环通量在年轻肥胖（ob/ob）小鼠中显著提升了50%至85%， 部分氨基酸的通量亦显著改变， 但肥胖并未改变谷氨酰胺通量。核心代谢通量在肥胖中的变化幅度显著大于在衰老中的变化，且肥胖引起的通量改变程度与其浓度变化相当，而衰老则表现为通量远比浓度稳定，这表明肥胖比衰老更能深刻地扰动全身核心代谢网络的运转速率。核心代谢物的循环通量在衰老过程中得到了良好维持，反映了代谢活动对年龄增长具有基本的稳健性。

尽管许多氨基酸的水平发生了变化，但衰老过程中氨基酸通量的保持令人震惊。研究人员 利用 稳定同位素标记 赖氨酸持续输注结合血清与多组织代谢组分析，发现老年小鼠循环赖氨酸水平及通量虽无变化， 但在许多老年组织中出现了赖氨酸的耗竭，并且其分解代谢路径发生了显著重排， 其通过哌啶酸途径的代谢产物哌啶酸的血清浓度和组织含量显著升高，同时经 酵母氨酸 途径生成的氨基己二酸相应减少，且哌啶酸的循环通量同步增加，表明 衰老促使全身赖氨酸的分解代谢从酵母氨酸途径转向了哌啶酸途径。此外，研究人员还发现，与肥胖小鼠中牛磺酸通量翻倍形成鲜明对比，老年小鼠的循环牛磺酸通量及其血清浓度均未发生显著变化，这与此前关于牛磺酸随年龄下降的研究不相符（），进一步说明了牛磺酸不能作为衰老指标，研究人员指出这可能系后者使用ELISA方法误差所致。不过， 尽管牛磺酸本身在衰老过程中保持稳定，其相关代谢物却发生了改变，如下游的亚牛磺酸在多个组织中普遍降低，而不饱和酰基牛磺酸则在血清和组织中广泛升高。

进一步地，研究人员 发现，衰老对各组织代谢组的影响程度存在显著差异，不同组织在应对全身性衰老信号时存在显著的特异性与自主性。 通过统计分析，在15种组织中鉴定出19种 在至少7种组织中均呈现一致方向性显著变化的衰老敏感型代谢物 。值得一提的是， 对在多数组织中均发生一致性变化的四种非核心代谢物（4-羟基脯氨酸、1,5-脱水葡萄糖醇、己酰甘氨酸和肉豆蔻酰肉碱）进行同位素标记通量测定，研究人员发现它们的循环通量均发生与浓度变化方向一致的显著改变，且通量变化的幅度甚至超过了其组织浓度变化的平均水平，这与核心代谢物通量高度保守的特征形成鲜明对比，表明衰老对核心代谢网络与外围代谢物的调控存在根本差异，衰老对外围代谢物的调控表现为浓度与通量变化的协同一致，其通量层面的扰动更为剧烈。

综上所述，本研究系统揭示了衰老过程中代谢调控的核心特征：尽管衰老引发了血清与组织层面广泛的代谢物浓度变化，但机体通过精密的稳态调节，奇迹般地维持了核心代谢通量的整体稳定。这一“通量守恒”现象凸显了中心代谢网络的强大韧性。与此同时，研究也发现衰老特异性地改变了少数代谢途径——如谷氨酰胺通量升高、赖氨酸分解从酵母氨酸路径转向哌啶酸路径，并且外围代谢物呈现出浓度与通量协同变化的模式。这些发现描绘了一幅衰老代谢的新图景：一个稳健的核心代谢引擎，包裹在动态重组的外围代谢网络中，为理解机体衰老的代谢适应机制提供了全新视角。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.009

制版人： 十一

参考文献

1. Houtkooper, R.H., et al. (2011). The metabolic footprint of aging in mice.Sci. Rep.1, 134.

2. Tsantilas, K.A., et al. (2021). An analysis of metabolic changes in the retina and retinal pigment epithelium of aging mice. Invest.Ophthalmol. Vis. Sci.62, 20.

3. Petr, M.A., et al. (2021). A cross-sectional study of functional and metabolic changes during aging through the lifespan in male mice.Elife10, e62952.

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