NSMB | 郭剑平/彭振维/蒋起韦团队发现AKT非典型泛素化“开关”破解肿瘤耐药新机制

PI3K-AKT信号通路在调节细胞生存和代谢稳态等生理过程中发挥重要功能，其异常激活与 多种肿瘤的发生、生长和耐药密切相关 相关。 但由于毒副作用，针对该通路，还缺乏有效的靶向治疗手段。 因此，阐明AKT信号通路的上游调控机制，有望为PI3K-AKT驱动的癌症提供新的治疗靶点和策略。

AKT上游调控因子的基因组改变已被广泛研究（包括PIK3CA、RAS、EGFR和PTEN的突变或缺失），AKT自身的翻译后修饰在调节其活性和响应各种细胞外信号的致癌功能中也发挥着至关重要的作用。例如，PDK1、mTORC2或S6K1在胰岛素和生长因子刺激下诱导AKT磷酸化，SETDB1和PRMT5在这些酶扩增后介导AKT的赖氨酸和精氨酸甲基化，EglN1在氧存在下促进AKT的羟基化，棕榈酸刺激zDHHC17和zDHHC24引起的AKT棕榈酰化等。因此，AKT和相关上游调控因子的非典型修饰的发现将为对抗过度活跃的AKT驱动的 肿瘤生长与耐药 提供潜在的靶点。 尽管已有研究表明， K48 链介导的泛素化可以促进 AKT 的降解，而 K63 链介导的泛素化则促进 AKT 的激活，但 AKT 在病理生理条件下是否经历非经典类型的泛素化修饰，以及这些修饰如何影响其功能，仍然是尚未明确的重要科学问题。

2 0 25年11月4日，中山大学附属第一医院郭剑平教授团队在Nature Structural & Molecular Biology发文题为TRIM21 and OTUD6A orchestrate AKT K27-linked atypical ubiquitination to modulate cancer chemoresistance的研究成果。该研究发现AKT经历了TRIM21介导的K27链泛素化，这一过程拮抗SKP2/TRAF6介导的AKT K63链泛素化，并抑制其膜定位和激酶活性；而去泛素化酶OTUD6A可以特异性去除AKTK27链泛素化来激活AKT活性，并且OTUD6A受到S6K1依赖的磷酸化，形成负反馈调节机制，为激活或过表达TRIM21提供了对抗AKT驱动的癌症的策略。

在该研究中,作者发现在正常状态下，E3泛素连接酶TRIM21可以催化AKT的第154位赖氨酸发生K27链泛素化修饰，这种修饰通过拮抗已知的激活因子SKP2/TRAF6介导的AKT K63链泛素化修饰，从而将AKT“锁”定在失活状态，阻止其细胞膜定位和激酶活性；进而在功能上抑制AKT异常活化引起的肿瘤生长和耐药。与之相对的是，去泛素化酶OTUD6A通过清除K27链泛素化修饰，解锁对AKT的抑制作用，进而促进肿瘤生长与耐药。

此外，作者还发现 AKT 下游底物 S6K1 可以直接磷酸化 OTUD6A -S103位点进而抑制其去泛素化功能。S6K1作为响应外界氨基酸刺激的效应分子，在氨基酸等营养信号刺激激活下可进一步磷酸化OTUD6A来负反馈调控 AKT 激酶活性。这确保了在营养充足时，AKT的激活不会失控，形成了该通路中一个精巧的负反馈调控环路。研究团队在Kras驱动肺癌及高脂饮食诱导肝癌小鼠肿瘤模型中证实，敲除 Ot ud 6A 或通过腺相关病毒（AAV）过表达TRIM21，能有效抑制AKT活性并阻断肿瘤生长。同时发现，一款经 FDA 批准用于治疗抑郁症的药物 - 维拉佐酮，可以通过激活 TRIM21 抑制 AKT 活性，并增强抗癌药物敏感性杀伤肿瘤细胞。创新性地提出联合维拉佐酮与化疗药物治疗因AKT异常活化引起的肿瘤生长与耐药。

该研究系统揭示了TRIM21-OTUD6A-AKT调控的全新动态修饰网络与肿瘤化疗耐药的新机制，更重要的是提出了通过靶向“TRIM21-OTUD6A”轴来克服AKT驱动型癌症的全新治疗策略。

中山大学附属第一医院精准医学研究院蒋起韦副研究员、宋佩佩博士及胸外科张水 深 副主任医师是本论文的共同第一作者。中山大学附属第一医院精准医学研究院郭剑平教授为最后通讯作者，精准医学研究院蒋起韦副研究员、放疗科彭振维教授是本论文共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41594-025-01697-0

制版人： 十一

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