Nat Genet｜李昊龙等揭示前列腺癌“中央靶点”-雄激素受体的新调控因子 PTGES3

2025 年 11 月 5 日，弗雷德·哈钦森癌症中心/加州大学旧金山分校的李昊龙和加州大学旧金山分校的Luke Gilbert团队在Nature Genetics在线发表了文章Genome-scale CRISPR screens identify PTGES3 as a direct modulator of androgen receptor function in advanced prostate cancer，系统揭示了一个此前几乎未被关注的蛋白,前列腺素E合酶3（PTGES3）在前列腺癌中扮演着维持雄激素受体稳定性和活性的关键角色。研究团队通过开发内源性雄激素受体荧光报告系统并开展全基因组 CRISPRi 筛选，绘制出调控雄激素受体蛋白丰度的基因全景图，发现 PTGES3 是影响雄激素受体水平的“核心支点”。这一发现不仅重新定义了 PTGES3 的生物学功能，也为克服前列腺癌治疗耐药提供了新的潜在靶点。

重新认识雄激素受体与耐药困境

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织统计，全球每年约有 140 万例新发病例和超过 37 万例死亡病例。雄激素受体信号是前列腺癌发生发展的“中央驱动”。临床上以雄激素受体为靶点的药物（如阿比特龙 abiraterone 和恩杂鲁胺 enzalutamide）虽显著延长了患者生存，但几乎所有病例最终都会因雄激素受体再激活或蛋白稳定性增强而出现耐药。研究者希望找到维持雄激素受体稳定与功能的关键依赖因子，从而通过“侧翼打击”实现更有效的治疗。

从全基因组CRISPR筛选到PTGES3

作者们在活细胞内为雄激素受体加上荧光标记，实时追踪其丰度变化。结合全基因组 CRISPRi 技术，观察哪些基因的沉默会让荧光信号“熄灭”。结果验证了已知的雄激素受体协同因子 HOXB13 和 GATA2, 证明了方法的可靠性, 但更引人注目的是，一个几乎未被研究的分子跃居榜首：PTGES3。PTGES3 属于“前列腺素合成酶家族”，但在筛选中，只有它而非同家族的其他两个成员影响雄激素受体水平，这表明它并非传统意义上的酶。

PTGES3：稳定雄激素受体的双重角色

深入研究发现，PTGES3通过双重机制支持雄激素受体的功能：在胞质中，它作为分子伴侣复合物的共伴侣，帮助雄激素受体蛋白正确折叠并维持稳定；在细胞核内，PTGES3则直接与雄激素受体结合，使其能够在靶基因启动子上发挥转录活性。结构建模与生化实验证实，PTGES3与雄激素受体在核内形成直接结合，这一相互作用是雄激素受体激活下游靶基因的必要条件。抑制PTGES3不仅使雄激素受体蛋白水平下降，也显著削弱了肿瘤细胞对雄激素受体信号的依赖性，从而抑制其增殖。

临床相关性与特异性优势

对前列腺癌患者样本的分析显示，PTGES3高表达与雄激素受体靶向药物治疗后不良结局显著相关。在多种去势抵抗性模型中，抑制PTGES3可显著延缓肿瘤细胞生长并降低雄激素受体水平。

从机制到启示：雄激素受体调控的新思路

这项研究不仅定义了PTGES3作为雄激素受体稳定性和转录活性的双重调控者，还提供了一种新的药物发现思路，靶向维持转录因子稳定的分子支点。正如作者们所指出的，过去治疗多聚焦于转录因子的 DNA 结合或激活结构域，而“调控蛋白稳定性”的通路几乎未被开发。本研究提供了一个可推广的范式：“未来，类似的方法可应用于其他与肿瘤相关的重要转录因子。”

这项工作由李昊龙博士在加州大学旧金山分校（UCSF）启动，并在其独立后于弗雷德·哈钦森癌症中心（Fred Hutch）继续推进。研究得到了 Luke Gilbert 实验室（UCSF & Arc Institute） 的紧密合作与支持。本研究亦感谢已故导师 Felix Feng 教授 的长期指导。

李昊龙实验室招聘

李昊龙博士在 Fred Hutch 建立了独立实验室https://research.fredhutch.org/haolong-li/en.html，团队运用 CRISPR 高通量筛选与免疫细胞工程 技术，研究前列腺癌和膀胱癌中肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用。欢迎具有免疫学或癌症免疫学背景的博士后申请加入，共同探索新一代免疫治疗策略。

https://doi.org/10.1038/s41588-025-02388-8

制版人： 十一

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