Acta Biochimica et Biophysica Sinica 综述 | 吴薇团队：全基因组...

全基因组加倍（Whole genome duplication，WGD）是一种在进化上高度保守的生物学过程，广泛存在于原核生物、真核生物以及哺乳动物的体细胞组织中。在生理层面，程序性WGD的发生对组织发育与再生具有重要作用；但在另一面，非程序性WGD则会驱动染色体不稳定性并促进肿瘤以及其他疾病的发生与发展。随着高通量测序等技术的不断发展，人们对于WGD及其在生理与病理中所扮演的角色有了更深刻的认识。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴薇研究员团队受邀在ActaBiochimica etBiophysicaSinica期刊发表了题为The dual role of whole-genome duplication: biological mechanisms, functional consequences, and detection advances的综述论文，系统总结了WGD的发生情况、主要分子机制及其生物学后果，并重点介绍了WGD检测技术的进展。该综述不仅明确了WGD在发育、再生与疾病中的关键作用，也突显了新兴计算与测序工具在其精准解析中的重要性。

1. WGD的广泛存在

WGD是指细胞内所有染色体成套复制的现象，是目前已知最大规模的遗传突变事件。尽管曾被认为较为罕见，但随着技术的发展，WGD已被证实是一种普遍的生物现象，广泛存在于各类生物、组织及病理状态中。它既为进化创新提供遗传原材料，也推动遗传多样性、物种分化以及疾病恶化的进程。

在物种进化尺度上，多倍化事件显著促进了植物、鱼类和两栖类等生物的适应性与物种分化。例如，多倍体植物的分布呈现明显的纬度梯度规律，从赤道到两极逐渐增加，并显示出其对非生物胁迫（如盐胁迫）的显著适应性优势。在动物中，硬骨鱼类特有的第三次全基因组加倍被认为与其惊人的物种多样性密切相关。尽管哺乳动物中多倍体物种极为罕见，但WGD在其多种生理过程中发挥着关键作用。在肝脏、心脏、胎盘和骨骼肌等组织中，程序性的多倍化能够支持细胞功能特化、增强组织修复能力并缓冲基因损伤。比如，在肝细胞在发育过程中，二倍体肝细胞进行核分裂但未能完成胞质分裂，从而形成双核四倍体肝细胞。而在肝再生过程中，多数肝细胞重新进入细胞周期并发生增殖，双核多倍体细胞的数量暂时下降，单核多倍体细胞比例上升，这些细胞在代谢负荷、毒素清除及损伤应对中表现出显著优势。

然而，当WGD脱离正常的发育或再生调控时，也可能成为癌症发生与发展的重要推手。非程序性WGD常见于多种肿瘤类型中，并且其发生机制主要与TP53基因突变、细胞周期检查点失效或复制应激密切相关。全基因组加倍后的细胞由于携带额外的染色体组，其后代更易出现非整倍体、染色体重排和染色体碎裂等现象，从而加速肿瘤异质性的产生和治疗抵抗的形成。研究表明，WGD不仅可以干扰有丝分裂过程导致染色体错误分离，还会引起三维基因组结构重构，甚至激活cGAS-STING等天然免疫通路，间接促进肿瘤的转移与免疫逃逸。值得注意的是，WGD细胞也表现出独特的治疗脆弱性（如对KIF18A的依赖性），为靶向多倍体肿瘤细胞的精准治疗策略提供了理论依据。

2. WGD发生的分子机制与后果

从分子机制角度来看，WGD的发生主要通过四种途径实现：细胞融合、内复制、有丝分裂滑移和胞质分裂失败 (图1)。这些机制在时空上与细胞周期不同阶段的调控密切相关。细胞融合是指细胞与其他细胞或自身融合的过程，该过程涉及膜接触、半融合和融合孔的开启与扩展等步骤，不仅在受精和肌纤维形成等生理过程中关键，也可由病毒感染诱发，导致基因组不稳定性和癌变。内复制是一种特殊的细胞周期变体，细胞在经历DNA复制后跳过有丝分裂直接进入下一个G1期，其分子基础在于通过APC/C介导的Cyclin A/B降解和CDK抑制因子（如p21、p57）的作用抑制CDK1活性，从而阻断分裂进程。该机制广泛参与果蝇唾液腺和多线染色体的形成、哺乳动物滋养层巨细胞分化以及组织损伤修复。有丝分裂滑移则指细胞完成DNA复制但未能完成正常有丝分裂，从而形成多倍体细胞的过程，常见于巨核细胞发育过程中。在癌症中，有丝分裂滑移有助于肿瘤细胞逃避凋亡，抵抗微管靶向药物。胞质分裂失败作为WGD的另一重要机制，在肝细胞多倍化中发挥关键作用。这些机制虽然在不同的生理和病理背景下被激活，但都显著提高了细胞的基因组含量，进而影响其命运和功能。

图1. 全基因组加倍的机制及其生物学影响

WGD带来的生物学后果广泛而复杂，涵盖细胞形态、基因表达、应激应答和基因组稳定性等多个层面。最直接的表现是细胞与细胞核的体积增大，在多种真核生物中（从酵母到小鼠），DNA倍性与细胞体积呈正相关，并且在癌症中也常观察到了细胞及细胞核体积异常增大，这一现象与疾病的分期和进展密切相关。在基因表达方面，多倍体细胞往往保持全局转录组的相对稳定，但会特异性上调与组织功能密切相关的基因。例如，肝细胞在多倍化后显著增强与代谢、免疫应答和氧化应激相关的基因表达，心肌细胞则强化收缩相关基因的表达，从而支持其特化功能。此外，WGD通过基因剂量增加和遗传冗余显著提高细胞的抗逆能力，包括缓冲有害突变、增强DNA损伤修复和应激信号通路激活，这使多倍体细胞在组织稳态和再生中发挥保护作用。然而，WGD也是一把双刃剑：尽管在生理环境下有助于适应胁迫，但也可能因中心体过多、染色体分离错误和p53通路失活等因素导致染色体不稳定性、非整倍体和肿瘤发生。理解其双重性对疾病机制研究及治疗策略制定具有关键意义。

3. WGD检测手段

准确检测WGD对于理解其生物学意义及临床价值至关重要 (图2)。传统检测手段如核型分析和荧光原位杂交（FISH）虽被视为“金标准”，能够直接观察染色体数目和结构变异，但其低通量、高耗时以及对样本制备的严苛要求限制了其在大规模研究中的应用。流式细胞术通过DNA染料的化学计量结合实现细胞群体中DNA含量的快速测定，可推断整体倍性水平和细胞周期分布，但其分辨率有限，且容易因细胞预筛选引入偏倚。

图2. 检测全基因组加倍的传统与高通量技术综述

近年来，随着高通量基因组学技术的兴起，DNA微阵列和下一代测序技术极大提升了检测精度与规模。诸如ASCAT、Sequenza、ABSOLUTE、PURPLE等生物信息学工具，可以整合全基因组测序中的覆盖度和等位基因频率信息，对肿瘤纯度、倍性状态和拷贝数变化进行估计，从而对肿瘤样本进行解析。单细胞测序技术的出现标志着WGD研究进入一个新阶段，它突破了传统群体水平检测的局限，能够揭示肿瘤内部细胞间的倍性异质性和稀有亚群。此外，Numbat与SCEVAN等工具还能从单细胞转录组中区分肿瘤与正常细胞、识别亚克隆并识别非恶性二倍体细胞，为理解肿瘤进化及治疗抵抗提供关键见解。机器学习与多组学整合进一步拓展了WGD检测的边界。深度学习模型可直接从组织病理图像中识别WGD特征，实现临床诊断中的快速自动化筛查。并且，结合基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化组数据的多组学分析，能够全面解析WGD所引起的分子改变。总之，WGD检测手段的不断发展，尤其是高通量技术与人工智能的深度融合，不仅深化了我们对多倍体细胞形成机制和功能后果的理解，也为癌症早期诊断、预后判断及靶向治疗提供了有力的工具和洞察。

4. 结论

全基因组加倍贯穿于发育、进化和疾病发生的多个层面，对于提高遗传多样性有正面价值，但也会引发染色体不稳定，推动肿瘤的侵袭、转移和耐药。近年来，大规模基因组测序和单细胞技术的兴起，使我们对WGD在癌症和其它疾病中的作用有了更系统的认知。此外，针对WGD所衍生的“脆弱性”也为抗肿瘤治疗提供了可能的靶点。未来，随着高分辨率多组学与AI算法的进一步发展，我们有望更准确地对WGD进行检测、解析其诱因及后果，并在此基础上探索全新的诊疗策略，这或将成为精准医学和再生医学的又一重要方向。

原文链接：https://www.sciengine.com/ABBS/doi/10.3724/abbs.2025175

制版人：十一

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