这种牛排香料让肌肉年龄逆转20%？自然子刊：可加强线粒体自噬！

当一块牛排躺在滚烫的铸铁锅滋滋作响，释放出浓郁的肉香，外焦里嫩地被端上餐桌时，你撒上现磨的黑胡椒和海盐，又捻起一撮百里香和牛至的混合干香草碎末，均匀地洒在牛排温热的表面。

在热气的蒸腾下，百里香和牛至的清新草本香气瞬间被唤醒，与牛肉的醇厚完美融合……

百里香和牛至是常见的香料，但最近，《Nature Aging》发表的一篇研究发现[1]，它似乎并不满足于老实本分地当调味品：百里香和另一味香料牛至的核心成分——百里香酚、香芹酚，竟然能激活细胞自噬、清除衰老细胞垃圾，降低肝脏脂肪、增强肌肉耐力，甚至逆转表观遗传年龄！

香草中的抗衰成分

在罗马神话埃涅阿斯传说中，维纳斯用一株名为“Dictamnus”的香草，奇迹般治愈了英雄埃涅阿斯的箭伤，这种香草就是牛至。

而这则古老的传说或许并非全然虚构。现代科学发现，牛至中蕴含的活性物质的确能够启动细胞的自噬修复程序，识别、回收那些老化受损的蛋白质与细胞器，将“垃圾”变成新的原料[2]。

图注：百里香（左）；牛至（右）

要知道，热量限制与间歇性禁食等公认的抗衰手段，其核心益处就是强力激活自噬。不过，鉴于禁食太考验意志力，研究者们一直在致力于寻找能骗过细胞、模拟禁食效果的天然分子，让我们在吃饱肚子的同时还能把自噬给激活了。

为了更高效地筛选禁食模拟物，研究者们设计了一种斑马鱼模型。在它们的肌肉细胞中，自噬标志蛋白LC3被标记上了绿色荧光蛋白，自噬一旦启动，LC3蛋白就会聚集，形成绿色的荧光光斑，自噬越强，荧光越亮。

图注：在转基因斑马鱼的肌肉中，自噬被激活后，LC3蛋白会聚集形成明亮的绿色荧光光斑，光斑越多、越亮，说明自噬活性越强

在对数百种化合物进行大规模筛选后，百里香酚与香芹酚这两种百里香和牛至风味香料中的灵魂风味物质脱颖而出，促自噬效果甚至媲美经典的自噬诱导剂雷帕霉素。

没错，传说中神草的修复功能，居然真的在细胞层面找到了依据！不过，鉴于这两种分子在化学结构上是一对（结构、激活自噬的能力极其相似），研究者选择了百里香酚为代表继续深入探索。

图注：红色越深，代表激活自噬的能力越强；顶端为百里香酚（Thymol）和香芹酚（Carvacrol）

直击线粒体

在细胞自噬的调控网络中，有两条众所周知的主要途径，那就是mTOR通路和AMPK通路，前者负责在营养充足时抑制自噬，推动合成代谢；后者则在能量匮乏时启动自噬，维持生存[3]。

而研究者却发现，在使用了百里香酚的斑马鱼中，mTOR通路以及AMPK通路并未被激活。

图注：百里香酚不影响mTOR通路下游的p-S6蛋白水平和AMPK通路的p-AMPK蛋白水平，不依赖这两条经典通路

所以说，百里香酚并非与经典的热量限制模拟物雷帕霉素完全类似，那么，它究竟走的哪条路？

百里香酚作为一种天然抑菌剂，其本职工作正是破坏细菌的细胞膜结构与能量代谢。而线粒体，正是由远古细菌被宿主细胞吞噬后演化而来。再加上百里香酚本身是脂溶性的，更容易穿透细胞膜和线粒体膜发挥作用。于是，线索都指向了线粒体。

接着，研究者在人类的免疫细胞上开启了新的验证。结果，百里香酚短暂地降低了细胞线粒体的膜电位，这代表线粒体动力的下降，预示着其处于受损或异常状态。而当线粒体释放这种信号，线粒体独有的自噬清除程序就被触发了——

细胞的自噬系统有两套模式。一种是不加区分地清理垃圾的宏观自噬，但这种自噬对于受损的线粒体不够高效和安全。为此，细胞进化出了更为精密的线粒体自噬等选择性自噬途径，它拥有专属的识别机制，可以精准标记并清除，不影响其他细胞器运作[4]。

为了精密展现线粒体的自噬过程，研究者巧妙设计了一个机关，给线粒体同时标记绿、红两种荧光；正常显示橙色，当线粒体自噬发生时，绿色荧光淬灭，红色荧光就会显现。

结果肉眼可见，百里香酚的确启动了对受损线粒体的自噬回收程序，而撤去百里香酚，线粒体的功能便能迅速恢复如初。

图注：百里香酚处理后，细胞内出现了大量纯红色的光点，表示线粒体自噬被激活

但是，膜电位下降又是如何启动线粒体自噬的呢？研究者发现，这个过程的核心分子：PINK1和Parkin蛋白。

当线粒体受损或老化时，膜电位下降或变得不稳定。而细胞内的PINK-1/Parkin负责监控膜电位变化，启动线粒体自噬程序，把受损的线粒体清除掉。

而百里香酚的存在就是制造温和的线粒体膜电位下降，激活PINK-1/Parkin通路，促进线粒体自噬，从而清除衰老的功能失常线粒体，留下年轻健康的线粒体。

图注：pink-1基因被敲除后的效果差异

机制是清晰了，但是归根究底，它最终实际的抗衰效果如何呢？

保护代谢、逆转肌肉年龄

我们每个人晚年生活质量质量，都与代谢的紊乱和肌肉的流失与萎缩这两个因素息息相关于是，研究者针对这两大难题设计了一系列实验。

守护代谢中枢

首先，研究者给小鼠提供高脂饮食诱发了代谢紊乱，并且给一些小鼠每天口服补充百里香酚，观察变化。

结果，对照组的小鼠不断发福，核心代谢器官肝脏还出现了严重的脂肪堆积。而补充了百里香酚的小鼠，脂肪肝程度被大大减轻，甘油三酯含量大幅下降，肝脏形态也更好，几乎与健康小鼠相当。

图注：高脂饮食导致小鼠肝脏出现严重的脂肪堆积（HFD），补充百里香酚后，肝脏的脂肪堆积被显著抑制

并且，研究者还发现，在服用百里香酚的小鼠肝脏中，P62蛋白被自噬大幅消耗，分子层面的自噬清洁效率果然更高了。

图注：百里香酚处理组肝脏中的P62水平显著低于高脂饮食组

并且，这种护肝和拯救代谢的效果，还是在不影响小鼠体重和食量的情况下实现的。也就是说没有饿肚子，就可以激活线粒体的自噬，提升代谢~

肌肉能量回春

针对肌肉衰退现象，研究者们选择了一种特殊的SAMP8早衰小鼠。这些“英年早衰”的小鼠年纪轻轻就会出现肌肉萎缩、运动能力下降、认知衰退等一系列衰老症状。

研究者从这些小鼠8月龄（相当于人类步入中老年）时开始，研究人员每天给它们口服定量的百里香酚持续12周。结果，百里香酚的抗衰能力果然不凡。

首先，研究者通过衰老时钟精准计算出了小鼠们肌肉组织的生物年龄。与自然衰老的小鼠相比，吃了百里香酚的小鼠骨骼肌平均生物年龄降低了约20%！不仅延缓了肌肉衰老，甚至还逆转了。

图注：与对照组相比，百里香酚干预组小鼠肌肉的生物学年龄显著降低

而分子层面的年轻化也很快就转化为了肉眼可见的改变：吃了百里香酚的小鼠在耐力测试、握力测试中的表现都远远优于对照鼠，平均运动距离相比干预前翻了一番。

图注：百里香酚组小鼠的跑步耐力翻倍增长

此外，研究者还发现，吃了百里香酚的小鼠的肌肉结构也十分优秀。与对照组相比，百里香酚组小鼠的肌肉纤维变得更粗壮、更饱满，其平均横截面积增加了约13%。同时，这些小鼠肌肉中的PINK-1蛋白水平也显著上调了。

图注：百里香酚组小鼠的肌肉纤维明显更粗壮、更饱满

综上，百里香酚不仅能对抗代谢问题，改善肝脏健康，还可以恢复因衰老而萎缩的肌肉、减弱的力量和生理年龄！

“生命在于折腾”是大自然赋予植物的智慧，正如百里香酚带来的适度的、可控的压力，正是唤醒内在修复潜能的关键。

而这项研究，也帮我们用新的视角去理解地中海饮食等健康饮食模式的益处。或许它有益长寿的关键并不仅仅在于不饱和脂肪酸等营养素，也在于来自香草与蔬果的植物次生代谢产物，它们可能正通过这种线粒体自噬激活效应，帮助我们修复损伤~