1区TOP-中药肥胖！上中医大中药所揭示脉络宁通过激活PPARα/FGF21轴调节产热来减轻高脂饮食诱导的肥胖

【写在前面】：本期推荐的是由上海中医药大学中药研究所等合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示中药制剂脉络宁通过激活PPARα/FGF21轴调节产热来减轻高脂饮食诱导的肥胖。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景：脉络宁是一种中药制剂，具有清热养阴、活血化瘀的功效。传统中医认为脉络宁具有改善肥胖的潜在功效，我们前期的研究表明脉络宁可有效缓解非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但脉络宁对肥胖的缓解作用尚未完全阐明，需要进一步的研究来证实其治疗效果。

目的：观察脉络宁对肥胖的影响，并探讨其潜在的活性成分。

方法：采用高脂饲料（HFD）诱导小鼠肥胖，通过监测小鼠体重、摄食量、肝脏脂质蓄积、胰岛素耐量试验（ITT）和葡萄糖耐量试验（GTT），评价脉络宁的减肥作用。采用RT-PCR和WB实验分别检测基因和蛋白质的表达，采用代谢笼测定小鼠的代谢率。采用超高效液相色谱-串联质谱法（UHPLC-MS/MS）对腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中的化合物进行鉴定。此外，对3T3-L1细胞进行油红O染色测定以检测细胞脂质积累并筛选活性化合物。

结果：脉络宁可显著降低小鼠体重、iWAT和附睾白色脂肪组织（eWAT），降低肝脏甘油三酯（TG）和非酯化脂肪酸（NEFA）水平，改善血糖调节和体内平衡，从而发挥其缓解HFD诱导的肥胖的功效。脉络宁可上调肝脏过氧化物酶体增殖物激活型受体α（PPARα）的表达，促进PPARα的核转位，增强PPARα下游脂肪酸氧化相关基因的表达。脉络宁还能增加肝成纤维细胞生长因子（FGF）21的表达，促进其向血液中的释放。此外，脉络宁还可增加棕色脂肪组织（BAT）和iWAT中FGF 21、FGFR1和Klotho/β-Klotho（KLB）的蛋白表达，以及细胞内ERK 1/2的磷酸化水平，从而增加产热基因的表达。iWAT共检测到52个化合物，其中18个化合物在脉络宁中得到鉴定，其中马钱苷酸、木犀草素、马钱苷、绿原酸、咖啡酸、灰毡毛忍冬皂苷B对3T3-L1细胞内脂质水平有明显的降低作用。

结论：脉络宁通过激活 PPARα/FGF21 轴建立肝脏与脂肪组织之间的相互作用，改善了高脂饮食喂养小鼠的肥胖状况。

图文摘要

【前言】

生活方式的改变使肥胖成为全球主要的健康威胁。根据全球疾病负担研究，到2035年，全球超重或肥胖的个人比例将达到54%，并占2024年成人死亡人数的10%。肥胖经常伴随着许多疾病，包括心血管疾病，肝脂肪变性，高血压，2型糖尿病、两性生殖问题和癌症等。根据个体肥胖的严重程度，目前肥胖治疗的临床方法主要包括生活方式干预、药物治疗和减肥手术。抗肥胖药物，包括奥利司他、安非他酮、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和芬特明，靶向胃和胰腺途径或中枢神经系统，以控制食物摄入、降低食欲、增强饱腹感或上述药物的组合，目的是减轻体重。然而，这些药物也与一些安全性问题相关，包括不良胃肠道作用（奥利司他、GLP-1受体激动剂）和不良神经精神作用（芬特明、托吡酯）。因此，开发有效、安全的减肥药物对改善个人健康和减轻公共医疗系统的负担至关重要。

近年来，增强脂肪组织，特别是由米色脂肪细胞组成的腹股沟白色脂肪组织（iWAT）和由棕色脂肪细胞组成的棕色脂肪组织（BAT）的产热能力已成为一种新的减肥策略。以往的研究表明，PPARα在转录上调节FGF21的基因表达，肝脏释放的FGF21通过与由FGF受体（FGFR）和Klotho/β-Klotho（KLB）组成的异二聚体受体-酪氨酸激酶复合物结合靶向脂肪组织在细胞表面，激活下游细胞内ERK1/2通路，以刺激脂解和增强产热。因此，PPARα/FGF21轴是调节全身能量代谢的主要信号通路，在控制肥胖中至关重要。

脉络宁（MLN）是临床上用于血栓闭塞性脉管炎、急性缺血性中风和中风后恢复的传统中草药配方，它由五味草药组成，山银花：金银花：石斛：玄参：牛膝，比例为9：16：25：25：25。根据中医理论，肥胖症分为四个证型：脾湿虚、胃肠热、肝气郁结、脾肾阳虚。这些症状可以通过具有“散热”、“清湿”、“补脾益肾”作用的中药干预来缓解。因此，脉络宁的传统滋补益胃、滋补肝肾、循环血液化瘀的功效，可能有助于改善肥胖症。之前的一项研究表明，牛膝可以缓解肥胖。此外，脉络宁中的一些主要活性化合物，包括绿原酸、木犀草素、蜕皮激素、哈巴俄苷被发现具有抗肥胖作用。此外，作者之前的研究表明脉络宁对肝脏具有降血脂作用。然而，有关脉络宁对肥胖影响的研究仍有待探索。

本研究旨在探索脉络宁的抗肥胖作用和潜在机制，确定其潜在的活性化合物，并提供支持其在肥胖治疗中潜在临床应用的实验证据。

【结果部分】

1.不同提取物中八种化合物的定量分析。

2.MLN减轻HFD诱导的小鼠肥胖。

3.MLN通过PPARα信号通路促进肝脏脂肪酸氧化。

4.MLN通过FGF21信号通路促进脂肪组织产热。

5.山银花和金银花是MLN抗肥胖作用的主要中药。

6.山银花和金银花水提物（LJW）促进HFD诱导的肥胖小鼠产热。

7.MLN改善肥胖的功效依赖于山银花和金银花。

8.降脂活性化合物的体外筛选。

【结论与讨论】

本研究发现脉络宁通过调节PPARα/FGF21信号轴，增强肝脏脂肪酸氧化，提高脂肪组织对FGF21的敏感性，从而减轻肥胖。此外，我们还证明了金银花和山银花是脉络宁抗肥胖作用的主要中药。此外，通过对口服脉络宁后iWAT中化合物的分析和体外活性试验，我们确定了来自金银花和金银花的马钱苷酸、马钱苷、木犀草素、绿原酸和咖啡酸以及来自山银花的灰毡毛忍冬皂苷乙作为潜在的活性化合物。总而言之，这些结果为脉络宁的临床治疗价值提供了实验数据。

注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！

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