全球首个！中国团队成功进行APOC3基因编辑临床治疗高血脂

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2025年11月6日，专注于新型基因编辑技术、处于临床阶段的创新生物医药科技企业正序生物（上海）宣布，与安徽医科大学第一附属医院合作开展的针对高乳糜微粒血症/高甘油三酯血症的靶向 APOC3的碱基编辑药物 CS-121注射液的研究者发起的临床研究（IIT）治疗的首位患者已完成给药并顺利出院。患者患有高乳糜微粒血症，历史空腹甘油三酯（TG）水平 >12.5 mmol/L，多次诱发急性胰腺炎。此次 IIT 试验为剂量爬坡试验，患者在单次最低剂量给药后三天内，空腹 TG 水平显著下降，且未发生不良反应。

据悉，这是全球首次通过靶向碱基编辑 APOC3 基因治疗高血脂患者的案例。

全球首例接受APOC3基因编辑治疗（正序生物CS-121注射液）的高血脂患者（右5）完成给药并顺利出院

高乳糜微粒血症是一种因血液中乳糜微粒异常升高导致的代谢性疾病，常与脂质代谢紊乱相关，主要表现为空腹甘油三酯（TG）水平极度升高，可能引发不可预测且潜在致命的急性胰腺炎等严重并发症，是严重高甘油三脂血症（Severe Hypertriglyceridemia，sHTG）最严重的一种亚型。

高乳糜微粒血症包含家族性高乳糜微粒血症综合征（Familial Chylomicronemia Syndrome，FCS）和多因素高乳糜微粒血症综合征（Multifactorial Chylomicronemia Syndrome，MCS）。其中FCS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein lipase，LPL）基因或参与调控 LPL 活性的关键基因发生双等位基因突变，导致脂蛋白脂肪酶功能受损，使甘油三脂的分解代谢产生障碍，从而造成体内乳糜微粒的蓄积，通常患者的空腹 TG 水平 ≥10 mmol/L (885 mg/dL)，全球发病率在十万分之一到百万分之一之间；而MCS则由多种因素引起的病理状态，其发病受遗传背景、生活习惯或其他代谢疾病共同影响，全球发病率高达1/600。

目前，高乳糜微粒血症的主要治疗策略是将患者的空腹甘油三脂（TG）水平控制在急性胰腺炎风险阈值以下（通常需<5.7 mmol/L，即 500 mg/dL），然而目前已上市的各类降甘油三脂的药物对这类患者的效果微乎其微，患者仍然面临患急性胰腺炎等并发症的风险；严格的饮食控制尽管可以通过每日极低脂肪的饮食来实现乳糜微粒的降低，但是患者往往很难长期坚持，依然持续面临严重高甘油三酯血症带来的风险。

研究发现，一种主要在肝脏中产生的蛋白质 APOC3在调节血浆甘油三酯方面发挥着重要作用，对大规模人群的检测研究发现，携带天然 APOC3 功能缺失突变的人群甘油三酯水平含量较低且不表现其他临床症状。随着基因编辑技术的发展，通过在基因层面调控 APOC3 的表达从而降低甘油三酯水平的治疗策略得以实现，这将为高乳糜微粒血症/高甘油三酯血症患者带来治愈的希望。

正序生物 CS-121 注射液是利用上海科技大学自主研发的高精准变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor，tBE）（Wang et al.，Nat Cell Biol，2021）开发的针对高乳糜微粒血症/高甘油三酯血症的首款体内基因编辑药物。tBE 由脂质纳米粒（LNP）包装，通过静脉注射给药递送至患者肝脏，对靶标基因 APOC3 进行精准碱基编辑，模拟天然 APOC3 功能缺失人群中的有益突变，下调 APOC3 的基因表达，进而达到降低甘油三酯水平的目的。通过基因水平的编辑，该疗法有望实现“一次给药，终身有效”的降甘油三脂的目标。tBE 属于下一代基因编辑技术，不需要破坏 DNA 双链即可实现对单碱基突变进行精准校正，不会触发 p53 通路激活和染色体异常等安全风险。相比较其他基于 CRISPR 技术的基因编辑疗法，CS-121 安全性更高，不会引发患者基因组 DNA 大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险，更不会带来由 CRISPR-Cas9 切断 DNA 双链而激活 p53 通路导致的肝毒性等副反应。在前期的动物试验中，CS-121 的安全性和长期有效性已经获得验证，在肝脏、肺、肌肉、脾脏、卵巢、心脏、肾脏等各种组织中均没有检测到脱靶编辑。

正序生物 CS-121 注射液治疗的首位患者是一名患有高乳糜微粒血症的 63 岁男性。患者在 2025 年 10 月 18 日接受 CS-121最低剂量单次给药，给药后三天内，空腹 TG 水平显著下降，并于给药后第 3 天顺利出院。截至报道日期，未出现产品相关的不良事件。

正序生物 CS-121 注射液 IIT 项目的主要研究者为安徽医科大学第一附属医院周焕教授、吴志丽主任。