我国科学家首次揭示抗抑郁治疗核心机制

本文转自：人民网

人民网北京11月6日电（记者赵永新）北京时间11月6日零时，国际权威学术期刊《自然》在线发表了我国科学家在抑郁症治疗研究领域的重要突破：首次揭示氯胺酮和电休克疗法这两种快速强效抗抑郁疗法背后的共同作用机制——腺苷信号通路。这一发现不仅揭开了快速抗抑郁治疗机制长期不明的“黑箱”，更为开发更安全、高效的新型治疗方案提供了明确路径。

该研究由北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室牵头，联合中国科学院长春应用化学研究所王晓辉团队（负责新药合成）、北京大学李毓龙团队（提供探针工具）等合作完成。

该项目负责人罗敏敏在神经科学领域深耕30年，在‌奖赏与惩罚神经环路机制、基因治疗、脑机接口等领域‌取得多项原创成果。据他介绍，抑郁症为全球常见精神疾病之一，世界卫生组织估计每年至少三亿多患者。其中，约有三分之一的患者对传统药物反应不佳，医学上称为“难治性抑郁症”。目前，氯胺酮（Ketamine，俗称“K粉”）和电休克疗法（ECT）是目前对这类患者起效较快的治疗手段，能在数小时内显著缓解症状。然而，治疗中伴随有幻觉、成瘾、认知损伤等难以有效控制的副作用，而其确切机制长期未能阐明，导致限制了广泛的临床应用。

罗敏敏（前排坐者）在进行实验操作。北京脑科学与类脑研究所供图

“因此，探索现有抑郁症疗法背后的核心机制，进而开发出更优的治疗策略，是当前抑郁症研究领域的重中之重。”罗敏敏说。

面对这一长期困扰医学界的难题，罗敏敏实验室联合相关团队协同攻关，取得了关键突破。他们利用前沿的基因编码荧光探针技术，首次在活体动物大脑中“看见”了氯胺酮和电休克治疗都会在情绪调控关键脑区引起腺苷水平的快速持续飙升，揭示了这两种看似迥异的疗法背后共同的启动信号。

为进一步验证腺苷信号通路的“主控”作用，团队通过遗传学与药理学实验证实：阻断大脑对腺苷信号的接收，两种疗法的抗抑郁效果随之消失；而直接激活该通路，则可模拟出明确的抗抑郁效应。

“氯胺酮和电休克疗法如同从不同方向拧开同一个‘水龙头’。”罗敏敏解释道，“前者通过抑制细胞能量合成，后者通过大幅提升神经元能耗，殊途同归打破脑内能量平衡，促使腺苷从细胞内大量释放，从而快速缓解抑郁症状，且这一过程与致幻等副作用的关键靶点相分离。”

这一“解绑”为开发“取其精华、去其糟粕”的新一代药物提供了清晰的路线图。基于此机制，团队成功设计并合成出更高效的新型氯胺酮衍生物。动物实验表明，该药物在更低剂量下即可实现优于氯胺酮的抗抑郁效果，且副作用显著降低，展示了明确的临床转化潜力。

该研究还为非药物治疗带来了新思路。团队通过一种急性、间歇性低氧（aIH）的范式，让实验对象短暂、可控地呼吸低氧空气，同样有效激活腺苷信号通路，产生抗抑郁效果，为开发无创、无药物依赖的生理疗法开辟了新途径。

该研究将快速抗抑郁疗法从“经验性使用”推向了机制明确的精准医学时代，统一了药理、电击和生理干预手段背后的核心生物学原理。这不仅解决了困扰该领域数十年的科学谜题，更为开发下一代安全、高效的抗抑郁疗法提供了清晰靶点和可行的技术路径，为全球难治性抑郁症患者带来了新曙光。

该成果得到国际同行的高度评价。

“本研究取得的重大突破在于，它发现单一信号分子腺苷正是氯胺酮与电休克这两种疗法共同作用的主控开关。”麻省理工学院神经科学波伊特拉斯讲席教授冯国平表示，“令人赞叹的是，研究通过基于同一机制，筛选出更强效的候选药物及开发前景广阔的无创疗法，成功验证了这张蓝图的可行性。这种基于机制的精准医学策略，正是开发新一代更安全、靶向性更强疗法的关键所在。”

“该研究为进一步探索腺苷如何影响抑郁症中功能异常的神经环路机制打开了大门。”突触可塑性、成瘾机制及神经精神疾病神经环路研究领域的权威专家、瑞士日内瓦大学神经科学教授及脑研究中心主任Christian Lüscher认为，“最重要的是，它为我们提供了一张路线图，指引我们基于大脑自身化学机制，去发现更安全、更易获得的抗抑郁疗法。”

罗敏敏透露，目前相关小分子药物及低氧治疗设备均已进行专利申请。团队已完成治疗设备样机研制，并与首都医科大学附属北京安定医院合作启动疗效验证工作。下一步团队将全力推进新药物与该治疗设备的成果转化，及早为抑郁症治疗提供具有里程碑意义的全新解决方案。