NF1基因突变的“恶性连锁”：MPNST及多系统肿瘤全景风险与防控

*仅供医学专业人士阅读参考

NF1恶变风险不容忽视，怎样认知与管理是关键？！

■【本期要点】

• NF1患者肿瘤恶变风险：1型神经纤维瘤病（NF1）患者终生癌症风险（59.6%）高于普通人群（30.8%），30岁、50岁累积癌症风险也高于普通人群，且从儿童时期就容易出现多系统肿瘤并发症，需长期监测与精准防控[1]。其中恶性肿瘤疾病包括：恶性周围神经鞘瘤（MPNST）、高级别神经胶质瘤（HGG）、幼年粒单核细胞白血病（JMML）、乳腺癌、恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等[2]。

• MPNST：MPNST是NF1患者最需警惕的恶性肿瘤，局部复发与远处转移率高，多由丛状神经纤维瘤（pNF）发展而来[3-4]。NF1患者罹患MPNST的风险为8%～16%，建议定期做好pNF的临床和影像监测[3]。

• 当出现以下临床症状需警惕pNF发生恶变[5]：①原有pNF的体积短时间内迅速增大；②原有pNF由质地柔软变成质硬；③出现局部或放射性疼痛；④皮肤感觉改变，包括肿瘤部位上方或邻近区域出现麻木或刺痛；⑤原有pNF部位皮肤出现破溃；⑥极少数情况下，若肿瘤浸润骨骼，出现病理性骨折；⑦晚期患者可能出现不明原因的体重减轻、疲劳不适。

• 当出现以下影像表现时，应警惕患者pNF出现恶变[5]：①肿瘤体积明显增大；②肿瘤周围水肿反应；③肿瘤边缘呈分叶状；④肿瘤内部出现坏死或出血；⑤弥散加权序列（DWI）呈弥散抑制状态。

NF1是由于NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，对患者生命健康构成重大威胁[2]。值得注意的是，NF1从出生起即可影响个体，在患者成长早期便易出现多系统肿瘤相关并发症，需长期关注并进行针对性监测与干预[3]。相关数据显示，NF1患者预期寿命通常缩短8～15年，主要是由于恶性肿瘤[3]。芬兰一项人群队列研究显示NF1患者终生癌症风险为59.6%，普通人群仅为30.8%；并且NF1患者在30岁时累积癌症风险达25.1%，到50岁时为38.8%，而普通人群在30岁和50岁累积癌症风险分别为0.8%和3.9%，表明NF1患者罹患癌症风险升高[1]。

基于此，“医学界”精心策划并推出“NF1多学科精准诊疗能力提升计划”系列课程，旨在通过系统梳理病因、发病机制、临床表现、诊断标准及鉴别诊断等核心内容，助力广大医生群体全面提升对NF1的认知与诊疗水平。本期课程诚邀首都医科大学附属北京天坛医院王博教授担任主讲专家，围绕“NF1患者恶变风险”这一主题进行深入解析，以期为临床医生提供系统化的理论支撑与实践指导。

MPNST：NF1患者最需警惕的“致命威胁”

NF1患者较正常人群更易并发多种恶性肿瘤，包括MPNST、HGG、JMML、乳腺癌、恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等[2]。其中，MPNST是指任何起源于外周神经或神经鞘分化，除外源自神经外膜或周围神经血管的恶性肿瘤，局部复发率高、远处转移率高，约占所有软组织肉瘤的5%～10%[4]。其好发于20～40岁成人，其中约半数病例与NF1相关，尤其是伴有pNF的NF1患者向MPNST恶性转化的风险更大[2]。

与NF1相关的MPNST主要由pNF发展而来，演变过程为NF1双等位基因失活导致pNF，接着CDKN2A/B基因缺失导致不确定生物潜力的非典型神经纤维瘤（ANNUBP），最后PRC2（EED, SUZ12）和TP53复合物的突变导致MPNST；伴随分子变化的还有S100钙结合蛋白（S100）、p16、组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）等特征性蛋白表达的缺失[6]。其病理特征表现为：①肿瘤境界欠清，呈浸润性生长；②细胞密度较高，呈梭形，细胞稀疏区和细胞丰富区交替镶嵌分布形成大理石外观。高倍镜下肿瘤细胞核形不规则，呈卵圆形或锥形、子弹头样或细长波浪样；③肿瘤细胞核深染，有一定程度多形性，核分裂象活跃，有丝分裂指数≥3个/10高倍镜视野（HPF），高级别肿瘤可伴有坏死；④S100和SRY盒转录因子10（SOX10）局灶性表达或表达缺失，H3K27me3表达缺失[5]。

哪些NF1患者应高度警惕MPNST的发生？

NF1患者在任何年龄发生MPNST的风险为8%～16%，在ERN GENTURIS发布的《ERN GENTURIS 1型神经纤维瘤病患者肿瘤监测指南》（以下简称“ERN GENTURIS指南”）中明确以下几类人群需高度警惕[3]：

①NF1微缺失影响SUZ12基因的患者；

②错义突变影响密码子844-848的患者；

③既往发生ANNUBP的患者；

④全身磁共振成像（WB-MRI）上内部肿瘤负荷高或WB-MRI未显示的大型或多发性pNF；

⑤存在神经纤维瘤神经病变的患者；

⑥既往接受过放疗的患者；

⑦存在患有NF1和MPNST亲属的患者。

什么情况下需要怀疑pNF恶变为MPNST？

当肿瘤生长、肿瘤质地改变、病灶转移、皮肤感觉改变等均需怀疑pNF向MPNST转化。《丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）》（以下简称“我国2025版专家共识”）明确指出，在问诊及体格检查过程中，若患者自述或检查评估出现下述症状，应考虑患者pNF出现恶变[5]：

①原有pNF的体积短时间内迅速增大；

②原有pNF由质地柔软变成质硬；

③出现局部或放射性疼痛；

④皮肤感觉改变，包括肿瘤部位上方或邻近区域出现麻木或刺痛；

⑤原有pNF部位皮肤出现破溃；

⑥极少数情况下，若肿瘤浸润骨骼，出现病理性骨折；

⑦晚期患者可能出现不明原因的体重减轻、疲劳不适。

若临床筛查出pNF瘤体增大、新发pNF及pNF恶变等病情变化时，需进一步行影像学及病理学检查等，以明确诊断。当出现以下影像表现时，应警惕患者pNF出现恶变[6]：

①肿瘤体积明显增大；

②肿瘤周围水肿反应；

③肿瘤边缘呈分叶状；

④肿瘤内部出现坏死或出血；

⑤弥散加权序列（DWI）呈弥散抑制状态。

若患者疑似恶变，建议进行正电子发射型计算机断层显像（PET）-MRI或PET-CT检查。

鉴于肿瘤发展的可能性，长期监测对儿童和成人NF1患者都至关重要。ERN GENTURIS指南指出NF1患者的临床监测应通过观察、触诊和神经系统检查进行，并由具有NF1专业知识的临床医生进行，此外影像检查可以作为有用的辅助手段；其评估时机应从诊断或出生时开始，并应在每次临床就诊时进行[3]。

影像学监测则强调对于有症状的pNF需要通过局部MRI以较短的时间间隔对ANNUBP/MPNST进行监测。其中，病理检测是MPNST诊断金标准，怀疑存在MPNST恶变时，在讨论是否需要活检之前，可选择18FDG PET-MRI（首选）或18FDG PET-CT结合局部MRI监测；至于WB-MRI监测，则至少应在从儿童期到成年期的过渡期进行以监测pNF，并评估内部肿瘤负荷，对于MPNST高风险患者，可以考虑以更高频率进行WB-MRI评估[3]。我国2025版专家共识也建议患者在首次确诊（2岁以上时）NF1时建议进行全身MRI筛查，以确定pNF瘤体的数量、大小和解剖结构，并针对性地进行随访，关注pNF生长状况[5]。

NF1相关其他恶性肿瘤：不可忽视的“隐藏危机”

除MPNST外，NF1相关肿瘤还可累及患者多系统，其中NF1患者罹患其他恶性肿瘤的风险也增加，如乳腺癌、HGG、JMML、恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等。

▎乳腺癌：

荟萃分析显示，50岁以下NF1女性患者罹患乳腺癌的风险较普通人群增加5倍，且发病年龄可能比一般人群更早（25岁后逐渐增多，50~54岁达高峰），并可能增加乳腺癌相关的死亡率[2]，因此NF1患者的乳腺癌“早筛早诊”至关重要。

在临床表现上，其早期征象为乳腺上摸到无痛性肿块，或同时伴有与月经周期无关的乳腺胀痛；或乳头溢液、酒窝征，或乳头皮肤瘙痒、糜烂、破溃、结痂、脱屑等[2]。ERN GENTURIS指南指出，NF1患者的乳腺癌筛查应从30岁开始，最好每年进行一次乳腺MRI；当无法进行MRI时，可以使用乳房钼靶；50岁以后参照一般人群的乳腺癌监测[3]。我国《1型神经纤维瘤病多学科诊治指南（2023版）》也建议，对于NF1患者的乳腺筛查，应从30岁开始每年进行1次乳腺钼靶检查，并建议在30～50岁期间行乳腺磁共振扫描[2]。

▎HGG:

HGG在NF1患者中存在发病年龄差异：主要见于成人，NF1患儿发生率较低（0.28%～5%）[7]。与一般人群相比，NF1人群患HGG的风险高50倍，但NF1相关HGG成人患者预后优于散发性HGG成人患者[3]。

鉴于HGG会导致NF1患者死亡率增加，因此对于所有NF1患者，在从儿童期过渡到成年期的年龄，以及出现提示脑肿瘤的新症状时，应考虑对神经胶质瘤进行影像学筛查[3]，以实现早发现、早干预。

▎JMML:

JMML是一种罕见的恶性造血系统疾病，主要发生于婴幼儿阶段，其发病中位年龄为2岁，常见临床表现为皮肤损害、发热、贫血、出血、肝脾肿大和肺部浸润等症状[2]。NF1患儿发生JMML的风险大约是非NF1儿童的350倍，并且伴有黄色肉芽肿的NF1患者发生JMML的风险比不伴者高20～30倍[2]。

鉴于NF1患者中JMML的发病率仍然很低，ERN GENTURIS指南提到观察NF1儿童的幼年黄色肉芽肿可能会提高人们的认识，积极寻找JMML的其他令人担忧的体征（包括肝脾肿大、脸色苍白、淋巴结异常），但不应被视为对JMML进行广泛筛查的充分理由[3]。

▎恶性嗜铬细胞瘤与副神经节瘤：

据报道，1%～5%的NF1患者存在嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，诊断时中位年龄为40~50 岁。与散发病例相比，NF1患者发生恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的风险增加（12% vs 4%）[3]。

ERN GENTURIS指南对其也明确了随访建议：不建议NF1患者进行嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的常规生化筛查，但所有计划妊娠或已妊娠的NF1女性患者除外（中等推荐）；任何NF1患者，若出现无法用其他医学原因解释的血压升高，均应进行嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的生化检测（中等推荐）；对于NF1成人患者，在进行任何需要全身麻醉的择期手术操作之前，可考虑进行嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的生化检测（弱推荐）[3]。

小结

NF1作为常染色体显性遗传性疾病，患者终生癌症风险高于普通人群，且NF1患者从儿童时期就容易出现多系统肿瘤并发症[1-3]。其中MPNST是NF1患者最需警惕的致命威胁，多由pNF发展而来，需定期做好pNF的临床和影像监测。HGG、乳腺癌、JMML、恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等NF1相关恶性肿瘤亦需重点关注，结合指南对其制定差异化筛查方案，如NF1患者的乳腺癌筛查应从30岁开始每年筛查；HGG、JMML、恶性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等发病率相对较低，如果出现症状也应做好早期识别。

同时，NF1不仅危害患者身体健康，还对其及家人心理健康造成影响，临床管理中需兼顾生理治疗与心理关怀，通过多学科协作实现全周期精准防控，结合患者年龄、基因型、肿瘤负荷制定个体化方案，才能最大限度降低肿瘤恶变带来的生命威胁，改善NF1患者的长期生存质量。

专家简介

王博 教授

医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科

学术任职：

• 中国罕见病联盟神经纤维瘤病专业委员会常委兼秘书长
  

• 所在团队建立了全世界首个2型神经纤维瘤病患者来源的神经鞘瘤异种移植（PDX）模型，已开展多项针对神经纤维瘤病的II期及III期临床试验和相关药物的基础研究
  

• 发表国内外论文20余篇，参与编写专著6部，获得教育部科技进步二等奖及华夏医学科技二等奖各一项。

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。

审批编码： CN-170089 过期日期：2026-01-23

参考文献：

[1]Uusitalo E, Rantanen M, Kallionpää RA, et al. Distinctive Cancer Associations in Patients With Neurofibromatosis Type 1. J Clin Oncol. 2016 Jun 10;34(17):1978-86.

[2]朱以诚. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版) [J]. 罕见病研究, 2023, 2 (02): 210-230.

[3]ERN GENTURIS NF1 Tumour Management Guideline Group. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine. 2023 Jan 13;56:101818.

[4]黄敏轩, 唐攀, 岑天天, 等. 恶性周围神经鞘膜瘤胸膜转移1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(7) : 658-662.

[5]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志,2025,105(05)：331-345.

[6]Hirbe AC, Dehner CA, Dombi E, et al. Contemporary Approach to Neurofibromatosis Type 1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024 Jun;44(3):e432242.

[7]Spyris CD, Castellino RC, Schniederjan MJ, et al. High-Grade Gliomas in Children with Neurofibromatosis Type 1: Literature Review and Illustrative Cases. AJNR Am J Neuroradiol. 2019 Feb;40(2):366-369.

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