Autophagy丨张慧东：Lnc-HZ14促进液液相分离介导的SPHK1自噬降解而抑制滋养层增殖并引发流产

近日，中山大学第八附属医院张慧东教授团队在国际生物学顶尖科学期刊Autophagy发表题为Lnc-HZ14 promotes LLPS-mediated SPHK1aggrephagydegradation to suppress trophoblast cell proliferation inunexplained recurrent miscarriage原创性研究成果，揭示了lnc-HZ14调控液-液相分离（ Liquid-liquid phase separation ， LLPS ）和SQSTM1/P62介导的SPHK1的聚集体自噬降解在不明原因复发性流产中的调控作用，以及揭示了不明原因复发性流产的新发病机制和生物学机制，并为治疗流产提供了潜在新靶点。

我们的前期研究发现，在不明原因复发性流产胎盘绒毛膜组织中高表达的新 lnc-HZ14 通过 ZBP1/NLRP3 轴调控滋养层细胞焦亡（ J. Hazard. Mater. , 2023, 455, 131543 ）。在本研究中，我们继续采用不明原因复发性流产患者与选择自愿流产健康对照组的绒毛膜组织、滋养层细胞以及流产小鼠模型，发现 lnc-HZ14 可特异性下调鞘氨醇激酶 1 （ SPHK1 ）蛋白 水平而抑制滋养层细胞增殖。机制上， lnc-HZ14 上调自噬受体 SQSTM1/p62 ，增强其与多泛素修饰的 SPHK1 间蛋白互作，激活 液 - 液相分离 ， 形成 SQSTM1-SPHK1 液滴小体，并促进 SPHK1 聚集体的自噬降解。同时， lnc-HZ14 还激活 ETV4 介导的 ATG101 和 GADD34 转录促进自噬通量，从而加速 SPHK1 自噬途径降解，最终抑制滋养层细胞增殖，与不明病因流产的发生密切相关。此外，采用 SPHK1 激动剂 PMA 可上调 SPHK1 ，可恢复小鼠胎盘细胞增殖并降低流产率，为流产治疗提供了潜在的新靶点。

本研究首次揭示了液 - 液相分离和聚集体自噬在人类滋养层细胞功能障碍及不明原因复发性流产中的调控作用，发现了 lnc-HZ14 的新型表观遗传调控作用和机制，并为流产治疗提供了潜在的新靶点。

贵州省人民医院 / 中山大学附属第八医院王容 和 中山大学附属第八医院的孙义为该论文的共同第一作者，张慧东教授为该论文的唯一通讯作者。

文章链接：http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2025.2574963

张慧东，中山大学研究员，博士生导师。围绕 “ 环境和女性生殖健康 ” 主题，长期探索环境因素引发不明病因流产的新途径和新机制，并探索相应的干预措施，近 3 年在 Nat Commun (2025) 、 Adv Sci (2025a, 2025b, 2025c, 2024) 、 Autophagy (2025, 2024)、 Cell Res (2 024) 等国内外杂志上发表论文 27 篇。团队招收硕士、博士研究生（含直博、连读、联培），并提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培训岗位。

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