Cell Res与Nature子刊争鸣丨PD-1疗法加剧还是缓解动脉粥样硬化？

撰文丨易

动脉粥样硬化性心血管疾病是全球范围内的主要健康负担。长期以来，其治疗范式主要建立在“脂质假说”之上，以他汀类药物为代表的降脂疗法已成为基石。然而，临床实践表明，即便在强化降脂后，许多患者仍面临显著的“残余炎症风险”，这揭示了动脉粥样硬化作为一种慢性炎症性疾病的本质，并驱动了抗炎策略的探索。

在动脉粥样硬化的复杂免疫炎症网络中，适应性免疫应答，特别是T细胞介导的免疫反应，发挥着核心作用。浸润在斑块中的T细胞具有高度异质性，其中，一群表达免疫检查点分子PD-1的T细胞近年来备受关注。PD-1是T细胞功能的关键负调控因子，在癌症和慢性感染环境中，持续抗原刺激会导致T细胞“耗竭”，其特征便是PD-1的高表达和效应功能的丧失。针对PD-1的免疫检查点抑制剂通过阻断该信号通路，能重振T细胞的抗肿瘤能力，已成为肿瘤治疗领域的里程碑。然而，这一成功疗法也带来了新的 科学问题 ：接受抗PD-1治疗的癌症患者，其动脉粥样硬化性心血管事件的发生风险如何？这一 问题 突显了PD-1通路在动脉粥样硬化这一特定病理环境中的功能认知存在巨大空白：斑块内的PD-1 + T细胞究竟处于何种功能状态？是功能耗竭，还是活化受限？抗PD-1治疗究竟是通过解除抑制而“激活”了它们从而加剧炎症，还是可能存在未知的机制？

近日，瑞典隆德大学Daniel Engelbertsen和Megan Mulholland在Nature Cardiovascular Research期刊发表题为Progenitor exhausted PD-1+T cells are cellular targets of immune checkpoint inhibition in atherosclerosis的研究论文，揭示动脉粥样硬化斑块中具有祖细胞衰竭表型（PD-1 int ）的T细胞是免疫检查点抑制剂（如抗PD-1疗法）的关键细胞靶点；当PD-1信号被抑制后，这些细胞被激活、增殖并分化为更具炎症性的PD-1highT细胞，导致斑块内IFNγ产生增加、T细胞聚集和中性粒细胞浸润，从而加剧动脉粥样硬化炎症，这解释了接受此类抗癌治疗的患者心血管风险升高的机制。

首先在小鼠模型中，动脉粥样硬化斑块内产生IFNγ的T细胞绝大多数表达PD-1，并且其主要表现为“祖细胞衰竭”表型（PD-1 int Slamf6 + Tim3 − ），这些细胞不仅没有功能耗竭，反而保持了多功能性（能同时产生IFNγ、TNF和IL-2）和增殖能力，并且显示出近期TCR激活的迹象。至关重要的是，使用抗PD-1抗体治疗后，斑块的免疫微环境发生了剧烈变化：斑块内T细胞（尤其是CD8 + T细胞）大量积聚，并且其表型从PD-1 int 向PD-1 high 和Tim3 + 的“终末衰竭”表型转变；同时，IFNγ的产生显著增加，并伴随中性粒细胞在斑块中的募集以及T细胞聚集灶的形成。通过抗体预清除实验，研究发现，在PD-1阻断前清除PD-1highT细胞，并不能阻止后续抗PD-1治疗引发的T细胞在斑块内积聚，这强烈提示PD-1int祖细胞衰竭T细胞才是PD-1抑制剂作用的细胞靶点，它们在被“解抑制”后增殖、分化为PD-1high细胞并驱动炎症。最后，在人类队列研究中，循环系统中的PD-1+T细胞（尤其是CD8 + T细胞）比例与冠状动脉粥样硬化的存在显著正相关，并且这些人的PD-1 + T细胞在体外经TCR依赖性或非依赖性（细胞因子）途径刺激后，都表现出更强的IFNγ产生能力。这些结果共同表明，产生IFNγ的PD-1 + T细胞，特别是具有祖细胞衰竭表型的亚群，是连接PD-1抑制剂治疗与动脉粥样硬化心血管风险增加的一个关键免疫细胞群体。

值得关注的是，2024年3月份，浙江大学医学院附属第二医院王建安团队在Cell Research期刊发表题为Targeting pro-inflammatory T cells as a novel therapeutic approach to potentially resolve atherosclerosis in humans的研究论文，揭示了抗PD-1抗体可通过一种不依赖于阻断PD-1通路、而是依赖于FcγR的“反向激动”机制，抑制动脉粥样硬化斑块内的促炎T细胞，为治疗该疾病提供了全新的免疫治疗策略。

临床队列分析表明，接受抗PD-1治疗的肿瘤患者，其动脉粥样硬化斑块面积显著减小，而仅接受化疗的患者斑块面积则有所增加，提示抗PD-1治疗对动脉粥样硬化有直接的改善作用。机制研究方面，单细胞多组学分析首次在人类动脉粥样硬化斑块中清晰刻画了一群独特的PD-1 + T细胞。与肿瘤中功能耗竭的T细胞不同，这群细胞高表达共刺激分子和激活标志物，并能分泌大量白细胞介素-2和干扰素-γ等促炎细胞因子，表明它们处于激活的促炎状态，而非功能失能。研究进一步发现，人类动脉粥样硬化斑块微环境中几乎不表达PD-1的天然配体（PD-L1/PD-L2），这解释了为何斑块内的PD-1 + T细胞未被抑制而保持活化。最关键的机制揭示是，研究提出了抗PD-1抗体在动脉粥样硬化环境中发挥作用的“反向激动剂”模式：抗体通过其Fc段被斑块内髓系细胞表面的Fcγ受体捕获，其Fab段再与T细胞上的PD-1结合，从而在缺乏天然配体的环境下，意外地“模拟”了PD-1配体的功能，启动了PD-1的抑制性信号，进而抑制了T细胞的活化。这一机制得到了功能性实验的支持，并最终被前瞻性临床队列所证实：只有具有FcγR结合能力的抗PD-1抗体能有效缩小斑块，而不具备该能力的抗体则无此效果。综上所述，本研究不仅揭示了动脉粥样硬化斑块中PD-1+T细胞的特异性促炎表型，还阐明了一种全新的、依赖于FcγR的抗体作用机制，为开发以T细胞为靶点、精准化解动脉粥样硬化残余炎症风险的免疫疗法提供了坚实的理论和实验依据。

综上所述，这两项研究构成了一个看似矛盾却极具启发性的科学对话。其对立结论的核心在于对抗体作用机制的不同阐释：一是传统的“阻断激活”作用，另一是新颖的“反向激动”作用。这种差异很可能源于疾病微环境的特异性——肿瘤组织高表达PD-L1，而动脉粥样硬化斑块则可能低表达，导致同一种抗体产生了相反的生物学效应。隆德大学的研究从患者安全出发，警示了抗癌免疫疗法可能带来的心血管风险，强调了对此类副作用进行监测和机制研究的重要性。而浙大二院的研究则从治疗创新入手，开创性地提出通过精确设计抗体，有可能将抗PD-1疗法转化为靶向动脉粥样硬化“残余炎症风险”的精准武器。未来研究需要进一步厘清这两种机制在人体内的主导条件和平衡关系，从而推动更安全、更有效的免疫疗法在心血管疾病领域的应用。

https://doi.org/10.1038/s44161-025-00713-2

https://doi.org/10.1038/s41422-024-00945-0

制版人： 十一

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