肠道菌群与肝硬化门静脉高压：机制探索与治疗启示

前言

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

本期月评介绍一项关于肝硬化门静脉高压（CPH）的肠道微生态研究，该研究不仅阐述了CPH患者独特的微生物组和代谢特征，还系统揭示了肠道微生态失调在CPH发病机制中的关键作用，并探索了基于肠道微生物的治疗新策略。最后，对本月（2025.09.21-2025.10.20）PubMed上更新的门静脉高压（PH）相关重要文献进行简评。

关于作者：

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”(Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE)，包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

本期责任编辑

王宪波教授

首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心主任医师，教授，博士生导师。首都名中医，北京市卫生系统高层次人才（学科带头人），国家中医药管理局高水平重点学科带头人（中西医结合传染病），国家中西医协同“旗舰科室”负责人，北京市重大疫情防治重点专科负责人，首都劳动奖章获得者。从事中西医结合肝病、传染病临床和基础研究，发表论文200余篇，其中包括在Journal of Hepatology、 Clin Gastroenterol Hepatol、Phytomedicine、Alimentary Pharmacology & Therapeutics等SCI论文130余篇，授权发明专利12项（包括PCT专利5项），以第一完成人获省部级科技奖5项。担任中国民族医药学会传染病分会会长，中华中医药学会肝胆病专业委员会副主任委员，中国医师协会中西医结合肝病专家委员会副主任委员。

本期责任副编辑

张群

首都医科大学附属北京地坛医院主治医师，医学博士，主要从事肠道菌群在肝病领域的临床及科研工作。主持局级课题1项，以第一作者发表论文9篇，其中SCI论文6篇。

主题述评

肝硬化门静脉高压（CPH）是导致肝硬化患者不良预后的重要因素，其严重程度决定了相关并发症，如静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病等的发生和发展。然而，尽管积极应用了一些治疗方法，CPH患者的治疗效果和预后仍不尽如人意。本研究通过整合CPH患者临床样本的微生物组学与代谢组学分析，结合动物模型中的粪菌移植、特定菌种定植及抗生素干预实验，构建了CPH从“菌群失调”到“代谢紊乱”再到“疾病表型”的完整证据链。

01 研究背景

CPH是多种肝硬化并发症发生发展的关键驱动因素，包括腹水、食管胃静脉曲张破裂出血和肝性脑病等，这些并发症是全球范围内导致肝硬化患者死亡和肝移植的主要原因1。近年来，“肠-肝轴”概念的提出为理解肝脏疾病提供了新的视角2,3。研究表明肠道菌群失调在多种肝脏疾病中发挥着关键作用2,3。肝脏约三分之二的血液供应来自门静脉，其中75%来自肠系膜静脉，使其持续暴露于肠道微生物及其代谢产物之中4,5。虽然动物研究表明肠道菌群可能参与PH的发生6,7，但临床研究证据匮乏。本研究旨在探讨CPH患者肠道菌群及其代谢特征的变化，并阐明其在疾病进展中的作用机制，为开发基于肠道微生物的治疗新策略提供理论依据。

02 研究设计与方法

本研究采用多组学交叉的研究方法，并整合临床队列分析与动物实验验证。临床部分前瞻性纳入35例CPH患者和71例非CPH患者，收集其粪便样本进行16S rRNA基因测序和代谢组学分析。微生物组分析采用Vsearch和QIIME等生物信息学工具，代谢组学使用GC-TOF/MS技术。通过随机森林模型识别关键差异菌群，结合KEGG通路分析揭示代谢功能改变。动物实验部分构建了三大功能验证体系：粪菌移植实验将患者菌群移植至抗生素处理小鼠；特征菌定植实验选择关键差异菌Veillonella nakazawae进行单菌定植；抗生素干预实验评估菌群清除对CPH进展的影响。研究采用多参数评估体系，包括超声血流动力学指标(PVD、PVV、AD)、炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)、代谢产物(NO、LPS)和组织病理学分析，全面评估肠道菌群对CPH的影响。

03 研究结果概述

本研究揭示了CPH患者肠道菌群的显著改变：微生物多样性降低（Chao1指数P=0.036），菌群结构改变（Adonis检验P=0.001），具体表现为Proteobacteria增加和Bacteroidetes减少。在属水平上，Streptococcus、Veillonella、Klebsiella等促炎菌显著增加，而Adlercreutzia、Coprococcus等抗炎菌减少。代谢组分析发现40种差异代谢物，主要涉及氨基酸代谢通路，特别是精氨酸生物合成和NO产生通路显著激活。动物实验验证了菌群的致病作用：CPH菌群移植可加重小鼠PH，伴随精氨酸代谢改变和NO水平升高；V. nakazawae定植可重现CPH表型，伴随炎症因子升高；而抗生素干预则显著缓解PH进展。这些结果证实了肠道菌群失调通过调节精氨酸代谢和炎症反应促进CPH发展的新机制。

图1. 图形摘要

04 研究意义与局限性

本研究首次在CPH患者群体中，通过多组学方法系统分析其肠道菌群结构及代谢功能改变，并利用动物模型验证其因果关联。这项工作不仅为理解CPH的病理生理提供了全新的视角，更为开发诸如精准益生菌、靶向抗菌或菌群代谢物干预等新型“菌群靶向”疗法奠定了坚实的理论基础。然而，本研究也存在一些局限性：单中心设计和样本量有限，16S rRNA测序限制物种水平解析，未开展宏基因组和代谢流分析，动物模型不能完全模拟人类疾病。未来可开展多中心大样本验证研究，结合宏基因组和代谢组学深入机制研究，探索特定菌群及代谢产物的干预价值，这些深入探索将推动CPH诊疗的精准化和个体化发展。

总结与展望

本研究通过多组学整合分析和系统的功能验证，在临床层面揭示了肠道菌群在CPH发生发展中的关键作用。研究发现CPH患者存在显著的肠道菌群失调，表现为微生物多样性降低、促炎菌增加而抗炎菌减少的特征性改变。更为重要的是，研究阐明了“菌群-精氨酸代谢-NO”轴在CPH发病机制中的关键地位，发现CPH相关菌群通过激活精氨酸生物合成通路，促进一氧化氮等血管活性物质产生，从而加剧PH的病理进程。

该研究的临床转化价值显著：一方面，肠道菌群特征可作为CPH早期诊断和预后评估的新型生物标志物；另一方面，研究证实抗生素干预和菌群调节能够有效缓解PH，这为开发基于肠道微生物组的治疗策略提供了实验依据。特别是研究发现Veillonella nakazawae等特定菌株的致病作用，为精准微生态治疗指明了方向。

参考文献：

1.R. de Franchis, J. Bosch, G. Garcia-Tsao, T. Reiberger, C. Ripoll, and Baveno VII Faculty, “Baveno VII—Renewing Consensus in Portal Hypertension,” Journal of Hepatology 76 (2022): 959–974.

2.H. Tilg, T. E. Adolph, and M. Trauner, “Gut-Liver Axis: Pathophysiological Concepts and Clinical Implications,” Cell Metabolism 34 (2022): 1700–1718.

3.C. L. Hsu and B. Schnabl, “The Gut-Liver Axis and Gut Microbiota in Health and Liver Disease,” Nature Reviews Microbiology 21 (2023): 719–733.

4.G. Baffy, “Potential Mechanisms Linking Gut Microbiota and Portal Hypertension,” Liver International 39 (2019): 598–609.

5.Y. S. Seo and V. H. Shah, “The Role of Gut-Liver Axis in the Pathogenesis of Liver Cirrhosis and Portal Hypertension,” Clinical and Molecular Hepatology 18 (2012): 337–346.

6.T. García-Lezana, I. Raurell, M. Bravo, et al., “Restoration of a Healthy Intestinal Microbiota Normalizes Portal Hypertension in a Rat Model of Nonalcoholic Steatohepatitis,” Hepatology 67 (2018): 1485–1498.

7.Moghadamrad, K. D. McCoy, M. B. Geuking, et al., “Attenuated Portal Hypertension in Germ-Free Mice: Function of Bacterial Flora on the Development of Mesenteric Lymphatic and Blood Vessels,” Hepatology 61 (2015): 1685–1695.

近一月门静脉高压研究优秀论文简评

2025.09.21-2025.10.20在PubMed上在线发表关于PH的相关论著，综述及述评共26篇，涉及发病机制（4篇）、诊断（4篇）、治疗（13篇）以及预测与预后（5篇）等方面。

图2. 2025.09.21-2025.10.20 PubMed PH各领域发表文献数

01

Portal hypertension contributes to ascites formation via the Piezo1−nuclear factor kappa-B−aquaporin1 pathway in liver cirrhosis. Exp Mol Med. Published online Oct 1, 2025. doi: 10.1038/s12276-025-01554-6 （IF=12.9）

简述：这篇研究旨在探讨PH在肝硬化腹水形成中的作用及其分子机制。研究团队首先通过荟萃分析，发现伴有腹水的肝硬化患者的肝静脉压力梯度显著高于无腹水患者，并在四氯化碳诱导的肝硬化大鼠模型中验证了腹水形成与门脉压力升高密切相关。为了深入探究机制，研究人员建立了一种新型小鼠模型，通过联合使用硫代乙酰胺/四氯化碳与部分门静脉结扎，成功诱导出高门脉压力并伴有明显腹水的肝硬化表型，证实了PH是腹水形成的关键因素。

在机制研究中，作者聚焦于机械敏感性离子通道Piezo1。他们发现，在PH状态下，肝窦内皮细胞和腹膜内皮细胞中的Piezo1被激活，进而通过NF-κB信号通路上调水通道蛋白AQP1的表达。研究人员通过构建内皮细胞特异性敲除Piezo1的小鼠，并在上述模型中验证，发现其腹水量显著减少，而门静脉压力并无明显变化，说明Piezo1主要通过调控AQP1影响腹水生成，而非直接改变门脉压力。

该研究揭示了Piezo1-NF-κB-AQP1信号通路在PH相关腹水形成中的关键作用，不仅为理解腹水发生的病理机制提供了新视角，也为未来开发针对该通路的治疗策略奠定了实验基础。此外，所建立的新型小鼠模型也为后续研究肝硬化腹水的发病机制及药物筛选提供了可靠工具。

简评：这项研究在肝硬化腹水领域取得了重要突破，它通过临床荟萃分析、新型动物模型（化学诱导+部分门静脉结扎）和分子生物学实验，首次揭示了Piezo1-NF-κB-AQP1信号轴在肝硬化PH腹水形成中的关键作用，不仅深化了对腹水发病机制的理解，更为治疗靶点的开发提供了重要依据。

然而，该研究也存在几点值得关注的局限性：首先，研究虽证实了Piezo1的激活会导致下游通路反应，但并未阐明在PH复杂力学环境中激活Piezo1的具体机械刺激类型（如剪切力、牵张力或基质刚度）及其时空动态特性，未来可利用体外模拟系统与活体成像技术对力学信号进行精确解码；其次，研究聚焦于腹水的“产生”机制，但对淋巴回流系统在腹水“清除”中的作用仅进行了初步观察，未来需要深入探究Piezo1在淋巴管功能调控中的作用，以全面理解腹水稳态失衡。

尽管存在这些局限，但本研究无疑开创性地绘制了腹水形成的一条核心信号路径图，为后续基础与转化研究奠定了坚实的基础。

02

GTX-11 improves portal hypertension, liver fibrosis, and sinusoidal cells phenotype in experimental MASH. JHEP Rep. Jul 14, 2025. doi: 10.1016/j.jhepr.2025.101497 （IF=7.5）

简述：这项研究首次系统评估了新型药物GTX-11在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）模型中对PH和肝纤维化的治疗作用。研究采用MASH大鼠模型及人源精准肝切片（hPCLS）进行验证，发现GTX-11能以剂量依赖方式显著降低门静脉压力并减轻肝纤维化，其作用机制主要与抑制肝星状细胞（HSCs）的活化、促进其去活化及诱导细胞外基质（ECM）重塑有关，同时该药物还能改善肝窦内皮细胞（LSECs）的表型，增强一氧化氮合成，从而改善肝脏微循环。

在分子机制方面，研究发现GTX-11通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）通路，减少HSCs中α-SMA、Col1a1等促纤维化标志物的表达，并上调多种基质金属蛋白酶（MMPs）以促进ECM降解。此外，转录组与基因反卷积分析进一步揭示，GTX-11在人类肝组织中可诱导HSCs发生凋亡相关基因表达上升，提示其可能通过促进HSCs凋亡与去活化共同推动肝纤维化的逆转。

该研究不仅证实GTX-11在动物和人类肝组织模型中均具有明确的抗纤维化与降门脉压力作用，还凸显了其在未来临床转化中作为MASH及相关肝纤维化/PH治疗策略的潜力，为这一难治性疾病的药物开发提供了新的候选分子与实验依据。

简评：这项研究首次揭示了GTX-11通过双重调控HSC去活化与LSEC表型改善，在MASH模型中实现抗纤维化与降低门静脉压力的协同疗效，为MASH相关PH的治疗提供了新的候选药物与机制见解。然而，尽管研究通过基因反卷积等前沿技术提示GTX-11可诱导HSC凋亡，但该结论主要基于转录组学数据的生物信息学推断，尚未在体内外通过细胞凋亡检测等实验直接证实HSC的命运转变，未来需要利用谱系追踪等技术明确GTX-11究竟以何种主导方式（凋亡、衰老或单纯去活化）促进HSC数量减少。此外，研究观察到LSEC表型在动物模型中改善，却在人肝切片中未见类似效果，这未能复现药物在完整生物体内的关键血管保护作用，未来需构建更长期的3D共培养模型或采用在体验证策略，阐明GTX-11改善内皮功能的直接与间接机制。

03

Dantao formula alleviates hepatic fibrosis and portal hypertension via modulation of the cAMP/PKA/ROCK signaling pathway in hepatic stellate cells. J Ethnopharmacol. Published online Sep 26, 2025. doi: 10.1016/j.jep.2025.120650 （IF=5.4）

简述：本项研究系统探讨了中药丹桃方（DTF）在抗肝纤维化及PH中的作用机制。该方剂由丹参和桃仁组成，源于具有明确抗纤维化作用的扶正化瘀方。研究通过四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型，发现DTF能显著改善肝功能、减轻胶原沉积并降低门静脉压力，其效果与阳性对照药利伐沙班相当，证实了该方剂在缓解肝纤维化与PH方面的药理活性。

研究进一步结合网络药理学分析，预测cAMP/PKA/ROCK信号通路为DTF作用的关键靶点。体内实验显示，DTF可有效抑制内皮素-1及其受体EDNRA的表达，下调ROCK活性，同时提升cAMP与PKA水平；体外实验中，DTF亦能抑制由ET-1诱导的肝星状细胞活化，降低α-SMA、ROCK及其下游磷酸化蛋白表达，表明其通过调控该通路抑制HSC活化与收缩，从而发挥抗纤维化与降门脉压作用。

该研究不仅明确了DTF治疗肝纤维化与PH的有效性，还首次从分子层面揭示其通过cAMP/PKA/ROCK通路调控HSC活化的机制，为中药“活血化瘀”理论的现代药理阐释提供了实验依据，也为开发针对慢性肝病的中药复方疗法奠定了重要基础。

简评：这篇研究通过整合网络药理学、体内外实验，首次系统阐释了DTF通过调控cAMP/PKA/ROCK信号通路抑制HSC活化，从而改善肝纤维化与PH的药理机制，为中药“活血化瘀”理论的现代化阐释提供了有力证据。

然而，研究虽验证了复方的整体效应，但未能解析丹桃方中丹参与桃仁各自的具体贡献，也未明确其关键药效成分，未来应通过分离鉴定单体化合物并进行组合干预实验，以确定方剂的物质基础及配伍规律。

此外，研究聚焦于HSC内的信号通路，但未能揭示DTF对其他关键肝内细胞（如肝窦内皮细胞）的直接作用，特别是对ET-1的细胞来源及其介导的细胞间通讯影响不清，未来需要利用细胞特异性敲除模型或共培养体系，阐明DTF在肝内微环境中的多细胞调控网络。

最后，该研究仅集中于cAMP/PKA/ROCK这一条信号轴，而中药复方通常具有多靶点特性，未来应拓展至如TGF-β、Wnt等其它纤维化相关通路的同步探索，以全面揭示其系统药理作用。