上海
2024年10月，浙江大学侯宇教授与哈佛医学院在Nature期刊发表题为Neuropeptide signalling orchestrates T cell differentiation的重要成果，重点阐明降钙素基因相关肽CGRP-RAMP3信号轴在I 型辅助性 T 细胞分化中的关键作用。
这篇论文首次明确神经元通过分泌神经肽直接参与 T 细胞命运决定，建立了神经元CGRP-T 细胞RAMP3的神经-免疫调控回路，填补了非免疫细胞调控 T 细胞分化认知空白，揭示神经-免疫互作在抗病毒免疫中的核心作用，为免疫相关疾病治疗提供全新视角！我们将从研究背景、核心发现、机制解析、体内验证及研究意义等多个维度与果友解读这项研究。
本研究利用小鼠体内病毒感染模型，结合单细胞转录组分析，进行小鼠体内Th1细胞分化拟时序分析，鉴定Th1体内分化的动态表达图谱。随后，运用 T 细胞体外分化体系，建立Th1/Th2双分化系统，结合单细胞转录组分析，鉴定Th1细胞分化特异性高表达的基因。综上，结合T细胞体内和体外分化的表达模式，锁定基因功能筛选的候选基因（图1）。
核心发现：结合体外Tₕ1-Tₕ2二分培养系统 + 单细胞RNA测序 ，利用CRIPSR-Cas9基因筛选系统进行小鼠 T 细胞体内和体外分化的基因功能筛选（图2），并按照基因功能进行排序，鉴定Th1分化的正向调节因子RAMP3。
已知神经递质CGRP是RAMP3的受体，且同样可以促进Th1细胞的分化，这与RAMP3在 T 细胞中的调控作用一致。通过基因敲除实验，研究人员揭示CGRP是通过 T 细胞表达RAMP3发挥调节作用。转录组测序显示CGRP激活 T 细胞中的cAMP通路，cAMP的作用与CGRP高度一致，同样可以促进Th1细胞的分化。结合CUT&Tag测序，luciferase，western等一系列实验，阐明CGRP通过RAMP3调控 T 细胞分化的机制：CGRP-RAMP3轴激活下游pCREB的表达，从而激活转录因子ATF3的表达，ATF3通过顺式作用上调Th1分化的关键转录因子STAT1的表达，从而促进T细胞向Th1亚群分化（图3）。
体内验证：LCMV病毒感染中CGRP-RAMP3轴增强抗病毒免疫。作者以淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV，急性病毒感染模型）验证体内功能。神经来源CGRP是启动关键：①LCMV感染后，脾脏中神经元（尤其是TRPV1⁺感觉神经元）分泌的CGRP显著增加，且靠近 T 细胞的神经元CGRP表达更高；②敲除CGRP编码基因（Calca⁻/⁻）或用药物清除TRPV1⁺神经元，导致LCMV特异性Tₕ1、CD8⁺ T 细胞应答减弱，病毒清除延迟、脾脏病毒载量升高。T 细胞上RAMP3表达是必要条件：①RAMP3⁻/⁻小鼠感染LCMV后，Tₕ1细胞比例、IFNγ分泌显著降低，抗原特异性CD8⁺ T 细胞应答受损；②过继转移实验证实：RAMP3缺陷的 T 细胞在野生型小鼠中仍无法正常分化为Tₕ1，证明其功能不依赖其他免疫细胞，而是 T 细胞自主性的。
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侯宇博士，现任浙江大学/良渚实验室百人计划研究员和博士生导师。侯宇课题组致力于利用单细胞多组学测序技术，深入探究肿瘤微环境中不同细胞类型之间的互作机制；以免疫系统为研究对象，深入揭示疾病（肿瘤，自身免疫病，病毒感染等）发生的免疫学机理，探索免疫治疗新靶点。现诚聘2-4名博士后，专业背景不限，期待你的加盟。
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