记忆力下降为何加剧？Tournier团队揭示TSPO驱动星形胶质细胞代谢异常机制

2025年10月28日，瑞士日内瓦生物医学成像CIBM中心Benjamin B. Tournier在Journal of Neuroinflammation发表：TSPO contributes to neuropathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease，揭示了TSPO在阿尔茨海默病的神经病理学和认知缺陷中起着作用。

18kDa转位蛋白（TSPO）在神经退行性疾病中表达增加。在阿尔茨海默病（AD）动物模型中，TSPO的上调首先在星形胶质细胞中被检测到，随后出现在小胶质细胞中。然而，TSPO在疾病病理生理过程及典型症状中的作用仍不清楚。研究发现，TSPO蛋白与阿尔茨海默病密切相关：它越活跃，星形胶质细胞越能量代谢越差。在小鼠中敲除TSPO可减轻脑部炎症，显著减少Tau和Aβ等有害蛋白保护记忆。这表明TSPO是治疗该病的潜在靶点，也说明星形胶质细胞的代谢异常在疾病中起关键作用。

图一 TSPO的增加与人类AD海马中的糖酵解过程及星形胶质细胞标志物相关

在人类AD海马中，TSPO与GFAP阳性和IBA1阳性染色共定位，表明其分别在星形胶质细胞和小胶质细胞中表达。

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结果：

作者发现TSPO密度在AD中增加：来自疾病早期（Braak IV期）和AD晚期（Braak VI期）受试者的海马样本蛋白水平显著高于对照组。此外，APOEe4携带者中TSPO密度也更高。TSPO的积累与淀粉样蛋白β的积累呈正相关，与Tau的积累也呈正相关，提示TSPO可能参与了疾病进展的机制。TSPO与可溶性Aβ或聚集态Tau之间未发现相关性。研究发现，TSPO水平升高与大脑炎症密切相关。在人类脑组织中，TSPO表达与36个基因正相关（主要涉及炎症反应，由星形胶质细胞和小胶质细胞表达），与110个基因负相关，其中糖酵解通路明显受抑。TSPO与星形胶质细胞标志物（如GFAP）高度相关，尤其在Braak VI期和Aβ斑块周围，星形胶质细胞的TSPO显著增加，而小胶质细胞中无此变化。同时，随着疾病加重，TSPO和GFAP同步上升。此外，多个糖酵解和三羧酸循环相关酶表达下降，尤其是星形胶质细胞中的关键酶ALDOC，在Braak IV期就已减少。结果表明，TSPO在AD中是连接神经炎症与能量代谢障碍的关键分子。

图二 3xTgAD.TSPO−/−小鼠表现出星形胶质细胞反应性降低

为了研究TSPO基因敲除如何调节星形胶质细胞的反应性，作者在mRNA、蛋白和形态学水平上分析了多种反应性星形胶质细胞的标志物。

结果：

与3xTgAD小鼠相比，3xTgAD.TSPO−/−小鼠中参与星形胶质细胞反应性的基因表达普遍降低，表明其反应性状态减弱。研究发现，在AD模型小鼠中敲除TSPO可显著降低促炎蛋白Clusterin的表达，提示星形胶质细胞的异常激活被抑制。尽管整体海马中星形胶质细胞标志物GFAP的密度未变，但区域分析显示，在背侧海马和下托区，敲除TSPO的小鼠GFAP信号明显减少且星形胶质细胞分支更少、胞体更小，表明其反应性显著降低；而腹侧区域则不受影响。共定位分析进一步证实，这些变化主要发生在星形胶质细胞本身。值得注意的是，小胶质细胞的标志物、形态和炎症基因均未因TSPO缺失而改变，在非疾病小鼠中敲除TSPO也无影响。这表明TSPO的作用具有疾病背景依赖性并特异性地调控星形胶质细胞的炎症状态，而不涉及小胶质细胞。总之，TSPO是驱动AD早期星形胶质细胞异常激活的关键分子，尤其在特定脑区发挥重要作用。

图三 3xTgAD.TSPO−/−小鼠表现出淀粉样蛋白病理的减轻和延迟

研究发现，在AD模型小鼠中，敲除TSPO后，Aβ42（一种毒性较强的淀粉样蛋白）在脑内的积累显著减少，尤其是在9月龄时可溶性Aβ42降低，高度聚集的Aβ42几乎消失，但Aβ40则不受影响。尽管早期（4月龄）Aβ信号有所下降，但在9月龄时，细胞内Aβ（如6E10和4G8标记）反而在某些神经元中增多，提示TSPO缺失可能影响Aβ的聚集状态而非总产量。进一步分析显示，Aβ生成和降解相关的关键蛋白（如BACE1、APOE、IDE）、App基因表达以及APP的剪切方式在各组小鼠中均无差异，说明Aβ42的减少并非因为产生变少，而更可能是由于聚集过程被抑制或清除机制增强所致。此外，所有小鼠在2–9月龄期间均未出现细胞外Aβ斑块，表明该阶段尚处于疾病早期，主要表现为细胞内Aβ积累。

图四 TSPO的增加与5xFAD小鼠海马中星形胶质细胞反应性相关

最后，作者使用另一种AD模型以进一步巩固星形胶质细胞反应性、TSPO密度与Aβ积累之间的关联。为了在同龄动物中调节Aβ水平，使用了5月龄的纯合子和杂合子5xFAD雄性小鼠。

结果：

杂合子小鼠的淀粉样斑块和Aβ42积累较少。重要的是，杂合子小鼠的GFAP和TSPO水平也显著降低。此外，与人类情况相似，TSPO水平与GFAP水平呈直接正相关。这些发现表明TSPO密度和星形胶质细胞反应性与Aβ病理进展相关。

总之，本研究建立了TSPO增加与AD病理（Aβ和Tau）加重之间的联系，并支持TSPO在人类海马中参与降低糖酵解和增强星形胶质细胞反应性的作用。本研究提供了新的证据，表明调节星形胶质细胞功能是一种有效的治疗干预手段，即使在未影响小胶质细胞的情况下也能发挥作用。

文章来源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03583-4

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