Sci Adv丨李博团队提出基于TCR的HLA功能相似性网络揭示人类免疫交叉反应新规律

人类白细胞抗原（ human leukocyte antigen,HLA）系统是适应性免疫应答的核心枢纽，负责将来源于病原体或体内异常蛋白的抗原 肽 递呈给 T 细胞受体（ T cell receptor, TCR ），从而启动特异性的 T 细胞免疫反应。 HLA 具有极高的多态性，不同个体间的等位基因差异塑造了高度个体化的免疫识别图谱。这种多样性既 影响 了人群对感染、癌症及自身免疫疾病的易感性，也 主导 器官移植与造血干细胞移植的免疫相容性。供受体间的 HLA 不匹配往往会引发排斥反应，而过于严格的匹配又可能限制供体来源。如何在个体化免疫识别与临床可操作性之间取得平衡，成为免疫学与移植医学长期关注的重要问题。

近日，宾夕法尼亚大学与费城儿童医院李博教授团队在 Science Advances 在线发表题为

Quantitative and large-scale investigation of human TCR-HLA Cross-Reactivity

研究团队整合了来自五个公开人群 TCR 测序队列的高分辨率 HLA 基因型信息，共计 1603 个样本。通过超高效的 TCR 聚类算法 GIANA ，作者在近 4700 万条 TCRβ 序列中识别出 45 万余个功能性 TCR 簇，并在此基础上进行 HLA 富集分析，获得逾 900 万对显著 TCR-HLA 关联。由此建立的 THNet 框架不仅能够基于 TCR 受体数据预测个体的 HLA 分 型，还能系统刻画不同 HLA 等位基因间的功能相似性。与传统依赖氨基酸序列或结构特征定义 HLA 相似性的研究不同， THNet 直接以真实体内 T 细胞应答为依据，揭示了不同 HLA 等位基因在免疫系统中的 “ 功能等价 ” 关系。

分析显示， HLA-I 类等位基因间的交叉反应程度普遍高于 HLA-II 类。该网络的稳健性经多次随机下采样验证，并在大规模预测性分析中得到进一步支持。研究同时比较了 THNet 与经典的以肽结合谱为基础的 MHCcluster 模型，结果显示 TCR 导向的 THNet 能更准确反映 HLA 间的功能相关性与免疫结果。

进一步地，研究者利用 THNet 定义的 HLA 功能距离，在 UK Biobank 约 50 万例样本中开展了大规模人群分析。通过对个体 HLA 基因型进行功能聚类，研究揭示出多个具有共同免疫特征的人群亚群，并发现这些群体与多种自身免疫疾病（如乳糜泻、风湿性多肌痛、多发性硬化等）存在显著关联。值得注意的是，部分关联信号在传统单等位基因分析中并未被检测到，尤其在黑人 群体中 识别出多个以往被忽视的疾病易感簇，强调了 在整体 HLA 基因型而非单个 HLA 等位基因 中评 估疾病相关性的必 要性。

在临床应用方面，研究团队将 THNet 应用于肾、肺、肝及造血干细胞移植数据集，通过计算供体与受体间的 THNet 功能距离，提出了新的 HLA 错配评分（ Mismatch Score, MS ），用于量化 T 细胞层面的免疫不兼容程度。结果表明， THNet MS 在多个独立数据集中均能有效预测移植物排斥风险。与传统基于氨基酸差异的结构评分（ eplet score ）相比， THNet MS 从 T 细胞识别的功能视角捕捉免疫差异，两者结合可实现 T 细胞与 B 细胞双维 度的精准免疫匹配，为供体选择和术后风险分层提供更科学的依据。

总体而言，本研究首次从TCR组出发系统量化HLA间的功能相似性。THNet不仅拓宽了对HLA功能多样性的理解，也为疾病易感性预测和精准移植配型提供了新的理论基础与计算框架。未来，随着单细胞 TCR 测序与结构建模技术的进一步发展，基于 THNet 的免疫网络图谱有望不断完善，为个体化免疫监测与精准治疗策略提供坚实支撑。

该研究由博士研究生潘明瑶为论文第一作者，宾夕法尼亚大学及费城儿童医院李博教授担任通讯作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx1751

制版人： 十一

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