历史性突破，传统有机化学又发Nature！

芳香胺作为生物活性分子里极为常见的官能团之一，广泛存在于药物、天然产物以及农药等多种化合物结构之中。尽管其在分子构建中扮演着重要的结构基石角色，然而将其用作合成砌块的研究进展却相对滞后，尚未得到充分开发。

芳香胺中的胺基是强给电子基团，会降低芳环的亲电活性，且自身无法作为离去基团离去。在过去的一个多世纪里，工业界仍广泛采用发明于140年前的传统工艺：先将芳香胺转化为重氮盐中间体，重氮基团脱离时释放 N₂气体，为反应提供热力学驱动力，同时原位生成芳基正离子，开展后续转化。但该分步策略存在诸多弊端，如重氮盐稳定性差、具有爆炸危险性；基于芳基重氮盐的Sandmeyer工艺还面临化学计量级铜消耗大、底物兼容性受限等问题。

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近日，中国科学院大学杭州高等研究院张夏衡课题组联合中国科学院上海有机化学研究所薛小松课题组利用新发现的N-硝胺中间体独特反应性，开发出一种直接脱氨转化的新策略，实现了芳香C–N键向多种C–X键以及C-C键的直接转化。相关成果于10月28日在线发表于《自然》（Nature）杂志，值得注意的是该成果从投稿到录用仅耗时一个多月，从投稿到成果刊登发表仅不到50天时间，

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图1. 芳香胺的直接脱氨官能团化反应

以氯化为例，前期优化调研阶段的反应节选部分如下：

该方法仅需使用实验室中极为常见且价格低廉的硝酸试剂，便能轻松实现公斤级的规模化合成。

图2. 反应的发展与机理推测

且丛机理上讲与传统重氮的形成有着本质区别，该种反应模式通过硝酸（而不是亚硝酸）引入额外的羟基，以两步脱水或官能团衍生转化，原位直接得到了关键中间体5，继而实现多种官能团转化。

注：

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另外与经典的Sandmeyer反应条件相比，新方法在药物合成中常用的多氮杂环体系里展现出显著优势（图3和4）。与其他脱氨官能化方法相比，此策略的核心优势在于仅凭实验室极易获取的简单试剂，就实现了出色的通用性：几乎适用于所有类型的药用杂芳胺及电性、结构各异的苯胺衍生物，不受氨基位置限制；并且能够以简易操作实现公斤级的规模化生产。

图3. 直接脱氨氯化的底物适用范围

图4. 其它脱氨官能团化的底物适用范围

此外，为进一步提高操作便捷性，该研究还开发了一锅法脱氨交叉偶联策略（图5）。只需在脱氨反应中间体中直接加入相应的偶联试剂，即可在同一反应体系中完成多种交叉偶联反应，包括Negishi偶联、还原交叉偶联、Ullmann-Ma反应、Buchwald-Hartwig反应、金属光氧化还原催化、Hirao反应及磺酰化反应等。这一成果为从易得原料快速构建复杂分子开辟了新途径，对药物化学领域的研发工作具有重要推动作用。结合实验观测与理论计算的机理研究表明，该脱氨过程普遍倾向于产生具有芳基正离子等效反应活性的

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图5. 一锅法脱氨交叉偶联反应

这两天这篇文章很火，也涉及到群友，讨论的很激烈，所以简单做个解读。

很多人说运气，瞎猫碰上死耗子之类，当然不排除有这种可能性，但运气也是实力的一部分不是吗？

毕竟一百多年了，为什么我们没有碰到！

这篇文章同时也带来了一些思考，有时候懂得越多并不是个好事，因为思维限制在了一些条条框框上！

参考文献：Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5