200岁鲸鱼抗癌秘诀、暗基因组促衰丨第六届衰老干预论坛嘉宾回顾

2000年代初，当人类第一次完整解读出自己的“生命说明书”(基因组序列)时，一个如今看来略显片面的假设也随之诞生：一部分科学家认为，人类基因组中，只有约1%-2%的基因能编码蛋白质，其余似乎都是无用的“laji”[1]。

图注：基因组中剩余的部分都是laji吗？

这一观点一度让许多衰老研究长期只盯着那1%-2%的基因。但至少在Vera Gorbunova教授看来，这些基因组内被忽略的“laji”中，却藏着衰老与长寿的重要信息。生命的秘密，总是如此狡猾。

不久前，在时光派第六届衰老干预论坛上，我们有幸邀请到了这位担任罗切斯特大学衰老研究中心联合主任，同时兼任内森·肖克基础衰老生物学中心主任的衰老生物学权威专家为我们进行了相关分享。

图注：Vera Gorbunova教授

2年前，Gorbunova教授便曾莅临时光派第四届衰老干预论坛，发表了精彩演讲。这次来到论坛，她围绕“暗基因组”领域的学术分享，更是引发了观众们的热烈讨论，现场可谓座无虚席，掌声不断。

接下来，派派将对Gorbunova教授的演讲主题——长寿的表观遗传学进行解读，帮大家轻松get演讲要点。

长寿弓头鲸的抗癌秘密，

今日新鲜出炉

相信不少人曾好奇过，为什么哺乳动物们的寿命会存在巨大的差距——实验室打工鼠的寿命只有2-3年，常年“裸奔”的裸鼹鼠能活40年，弓头鲸的最大寿命居然能到200年…

图注：同为哺乳动物，寿命怎会天差地别

和大家一样，Gorbunova教授对此也充满兴趣。她的工作之一，就是比较短命动物和长寿动物的区别，并从天生长寿或对jb有顽强抵抗力的动物身上“取经”。

就在几小时前，国际顶刊《Nature》上报道了她和团队的一项最新成果：他们找到了大个头且长寿的弓头鲸不容易得癌症的原因[2]。

不同于大象靠“人多力量大”（多复制了不少抑癌基因（如TP53[3]），一旦发现异常细胞就让它凋亡），弓头鲸非常擅长修补DNA，它们的细胞拥有强大的DNA修复能力，特别是在修补那种最危险的“DNA双链断裂”时表现惊人。

这得益于一种叫CIRBP的蛋白（冷诱导RNA结合蛋白）

在DNA断裂时，CIRBP会赶到现场，通过聚拢散乱的核酸、保护断裂端、调度修复蛋白等，支持DNA双链断裂修复和减少染色体异常，从而让弓头鲸体内的基因组保持长久稳定，不容易出错或癌变。

图注：被纳入动物中CIRBP几乎仅在弓头鲸体内高表达（上）；对比人类，弓头鲸在应对DNA双链断裂时的特点（下）

当把CIRBP引入人类细胞时，还能惊喜地发现，这也会让人类细胞变得更加善于修复DNA损伤，那些被诱导的癌变细胞变成肿瘤的速度也会变慢，同时细胞基因组也变得更加稳定了！

这是继揭秘裸鼹鼠[4]、盲鼹鼠[5]的抗癌机制后，Gorbunova教授团队的又一次重大发现。

接下来，他们还打算研究最大寿命可达24年的灰松鼠，以及拥有惊人再生能力的多刺鼠......

来自基因组“暗区”的敌人，

行事隐秘

现在，让我们再回到开始的话题，也就是Gorbunova教授这次的主讲内容——暗基因组领域的发现。

所谓暗基因组，指基因组内除了能制造蛋白质的“功能性基因”以外的大片沉默区域。这片区域的大部分由重复序列元素（基因组中多次出现的短或长模式，如转座子）所构成。

图注：重复序列通常可以分为两大类串联重复和散在重复

重复序列中的很多来自远古病毒的“残骸”。这些病毒在很久以前侵入了我们的祖先，并把自己的基因“偷渡”进了人类的基因组。虽然它们现在已经失去了脱离细胞的能力，但仍能代代相传，成了我们基因组的一部分。

图注：远古病毒参与着我们基因组的构成

年轻时，重复序列处于沉默状态，但随着年龄增长它们会逐渐“苏醒”，Gorbunova教授将其形象地喻为基因组内的“寄生虫”。

下面，我们以其中的LINE-1转座子（约占人类基因组的20%）为代表，看看这些苏醒后的“寄生虫”会造成什么影响：

衰老时，LINE-1转座子的DNA首先会在细胞核内被转录成mRNA，随后被送往细胞质中翻译出ORF1p和ORF2p（包含逆转录酶功能），这两种关键蛋白质连同原来的mRNA共同组装成了一个复合物RNP

图注：LINE-1转座子的生命周期

RNP复合物会再次回到核中，反向转录出新的LINE-1的DNA，并重新插入基因组内。这个过程容易造成DNA损伤和基因突变

如果反向转录出的DNA一不小心泄漏到了细胞质中，还会被值守的哨兵cGAS捕捉，并误判为病毒或危险信号，触发机体yan症反应

LINE-1转座子的活跃已被发现和许多年龄相关的jb有关，包括阿尔茨海默病[6]、癌症[7]、早衰综合征[8]、肥胖和心脏代谢jb[9]等等。

图注：转座子引发的yan症导致衰老

抑制转座子：

延寿12%，焕发第二春

既然转座子活跃可能给机体带来麻烦，那么，抑制其活性，是否意味着能减轻yan症，甚至可能延长寿命呢？

这一推测很快就得到了验证。研究发现，随着年龄增长，野生老年小鼠体内的LINE-1转座子会被显著激活，而且还会出现全身性yan症以及衰弱加剧的现象。

如果在小鼠体内抑制了LINE-1转座子的活性，上述现象都会被显著减弱，老年小鼠的寿命还能延长约12%

图注：抑制LINE-1转座子活性后，小鼠衰弱指数下降，寿命延长

特别地，LINE-1转座子活性的抑制还能显著延迟小鼠的生殖衰老

如雌性小鼠在老年时仍保有了可观的卵泡储备，以及丰富的透明质酸含量（卵巢健康的标志物）。比起那些7-8月龄就不能生育的野生雌鼠，这些小鼠在13月龄时仍能生育，有的甚至18月龄（人类约56-60岁）时还能产仔，堪称鼠界“高龄产妇奇迹”。

图注：LINE-1转座子活性的抑制让13月龄雌性小鼠仍能产仔

这同样让高龄雄性小鼠保持了健康的睾丸重量和年轻的睾丸形态（细胞充盈、精子正常生成）。即使老了，它们还能像年轻小鼠一样雄风不减！

艾滋病药物、海带提取物，

或带来希望？

目前，Gorbunova教授和团队正着手于怎么在实际生活中去应对这些转座子来改善健康。

他们的策略之一是通过药物来抑制它们

转座子有点像逆转录病毒，它们会复制自己，插到基因组里的不同位点“捣乱”，但它们的作用离不开逆转录酶，这点和艾滋病毒一样。

图注：逆转录病毒（如艾滋病毒）的生命周期和复制过程

既然艾滋病药物能阻止病毒，那它们也可能压制这些活跃的转座子。

在Sehgal等人[10]的研究中，抗逆转录病毒疗法在与多种抗衰老干预措施比拼下脱颖而出，表明其潜力巨大。针对这种疗法能否让普通人受益的临床试验即将开展。

图注：用多种衰老时钟评估不同抗衰干预措施的效果

另一种策略是激活SIRT6蛋白

SIRT6来自“长寿蛋白”家族，它通过多种途径发挥抗衰老作用，比如它也能促进DNA双链断裂修复，且寿命越长的动物其SIRT6蛋白活性越高[11]。

图注：SIRT6在细胞内多种生物学过程中的作用和影响

这次，研究人员看中了它抑制转座子的能力。年轻时SIRT6抑制转座子的效果显著，但年纪大了，SIRT6本身会因DNA损伤等因素活性下降，该抑制机制也逐渐失效[12]。

Gorbunova教授团队发现，来自褐藻（也称海带或海藻）的岩藻多糖能强效激活SIRT6的活性。

图注：不同褐藻中提取出的岩藻多糖在增强SIRT6活性方面存在差异，研究显示墨角藻（Fucus vesiculosus）提取物活性效应最强

服用岩藻多糖后，小鼠细胞内发生了一系列与DNA修复和染色质结构相关的变化：

DNA修复、组蛋白修饰及染色质组织相关的通路均发生了改变（与SIRT6被激活的特征一致）。同时，转座子表达降低，染色质变得紧密，DNA甲基化水平也升高了

图注：岩藻多糖处理小鼠细胞内相关通路的变化（上）及肺中转座子变化情况（下）

Gorbunova教授指出，SIRT6激活后可能会将转座子重新包装成异染色质（一种紧密、沉默的染色质状态）来实现染色体年轻化，从而有效压制了不安分的转座子，使小鼠的基因组处于一种更加稳定、受保护的状态

最后，在表型上，服用岩藻多糖的小鼠也表现出了生物年龄降低，寿命延长（雄性小鼠的中位寿命显著延长了13%，雌性不太显著），以及衰弱减轻的效果。

图注：服用岩藻多糖后小鼠寿命被延长

目前，Gorbunova教授和团队已经开始为此在招募健康的受试者。

在Gorbunova教授看来，转座子就像我们基因组里的“寄生虫”，在年轻时，它们可能有某些保护作用。但随着衰老，表观调控系统的衰退将导致转座子在全基因组范围内异常激活，引发系统性损害。

科学界正尝试压制这些基因内部的“寄生虫”，让它们保持沉默、避免失控。这或许会成为未来延缓衰老的一个重要方向。

参考文献：