Sci Signaling丨李鹏课题组发现YAP1/TEAD4转录复合体的新型翻译后修饰和靶向策略

YAP1 (Yes-associated protein 1) 是Hippo信号通路的核心效应蛋白，该蛋白在正常机体细胞内发挥信号转导和转录调节的作用，对组织器官再生及稳态调节等过程发挥非常重要的作用。大量研究证据显示YAP1蛋白过表达或激活在肿瘤发生发展、转移、耐药应答及免疫逃逸等过程中都发挥了非常关键的作用，是肿瘤靶向治疗领域极具潜力的靶点之一。

YAP1作为转录共调节因子，主要通过与其他转录因子发生相互作用，从而执行其转录调节相关的功能。TEAD家族转录因子已被证实在介导YAP1激活肿瘤的发生发展等过程中发挥了关键性的作用。但是，由于YAP1蛋白天然存在的非结构化性质，使得很难通过小分子抑制剂直接靶向性抑制YAP1活性。尽管许多小分子化合物可以通过干扰YAP1-TEAD互作，从而达到抗肿瘤的效果，但这些小分子抑制剂的靶向特异性研究及其副作用测试等均处于临床前阶段。为此，寻找和开发可用于临床治疗的YAP1-TEAD靶向性抑制剂对于YAP1激活相关肿瘤的精准治疗具有非常重要的意义。

近日，中山大学附属第七医院李鹏副研究员团队在Science Signaling杂志上发表题为PARP1-mediated PARylation of TEAD4 stabilizes the YAP1-TEAD4 complex and promotes growth and immune evasion in breast cancer cells的文章。

他们基于蛋白质互作质谱筛选、免疫共沉淀等蛋白互作实验验证、转录组测序技术及乳腺癌患者组织样本分析等，发现PARP1与YAP1-TEAD4转录复合体可以形成新型三元互作蛋白复合体，并通过介导TEAD4蛋白PARylation修饰以及抑制YAP1蛋白的泛素化修饰，促进YAP1-TEAD4转录复合体的形成和转录输出，进而诱导了乳腺癌细胞的增殖和免疫逃逸等恶性表型。基于这些研究发现，他们提出临床批准的PARP抑制剂可为YAP1-TEAD4激活诱导的乳腺癌治疗提供新思路和新策略。

Diagram of the proposed working model from the findings.

原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adx2532

李鹏，中山大学附属第七医院“百人计划”副研究员，博士生导师。课题组主要致力于研究YAP蛋白在肿瘤及其微环境中的新型功能和调控机制，及其潜在的靶向策略和转化价值。研究成果主要发表在Gastroenterology、Genes and Development、Drug Resistance Updates、Oncogene、Science Signaling等杂志上。实验室长期招收具有生物学或基础医学背景的硕、博士研究生，也非常欢迎有博士后合作意向的专职研究人员加盟。

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