Nature | 无骨昆虫演化出独立的钙稳态调控途径

撰文 | 阿童木

Ca²⁺是生命系统中最重要的无机离子之一，参与信号转导、肌肉收缩、分泌调控以及细胞死亡等多种关键过程。为了保障这些过程的精确运行，真核生物必须在细胞与体液层面严格维持Ca²⁺的动态平衡【1】。尤其在多细胞动物中，细胞外Ca²⁺浓度的微小波动都可能扰乱电生理活动或信号传递，因此其浓度调控机制在进化过程中被不断优化，形成多层级的感知与反馈体系。

在陆生脊椎动物中，Ca²⁺主要通过饮食摄入，由骨骼系统承担储存与缓冲功能，并在此基础上进化出一整套以骨重塑和激素信号为核心的内分泌网络，确保血钙浓度维持在极窄的范围内。甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）是其中的核心因子，当血清 Ca²⁺水平下降时，PTH迅速释放，促进骨吸收并增强肾脏对Ca²⁺的重吸收，从而恢复稳态【2】。PTH缺乏会导致低钙血症，引起肌肉痉挛和神经兴奋性升高，凸显其在Ca²⁺稳态中的关键作用。

然而，与脊椎动物相比，包括昆虫、软体动物和其他节肢动物在内的大多数无脊椎动物既无骨骼系统可用于Ca²⁺储存，也缺乏PTH及其受体同源物。尽管如此，这些动物仍能在陆地环境中稳定维持体液Ca²⁺平衡，并执行一系列依赖Ca²⁺的保守生理功能，如神经传导、肌肉活动和分泌调控【3】。这一现象提示，无脊椎动物可能演化出一种尚未被揭示的、功能上等价的内分泌调控体系，以维持体液Ca²⁺稳态。

2025年10月22日，日本筑波大学Ryusuke Niwa和Naoki Okamoto实验室等在

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Neuroendocrine control of calcium mobilization in the fruit fly

作者首先发现果蝇幼虫在完全无钙的化学定义饲料（CFHM）中饲养后，血淋巴Ca²⁺显著下降，表现出运动迟缓、肌肉收缩减弱及细长蛹等典型低钙表型。该现象可通过注射钙螯合剂EGTA或干扰Ca²⁺通道功能重现，证实症状源于低钙。若仅从三龄幼虫期起在低钙饲料（0.2 mM）中饲养，血淋巴Ca²⁺仍维持正常水平，表明果蝇具备可动员的内部钙储备系统，用以补偿饮食钙的不足。

为了寻找可能的调控因子，作者对51个神经肽和激素基因进行RNAi筛选。结果发现，仅Capa神经肽编码基因敲低会引起细长蛹、运动能力下降及血淋巴低钙。Capa基因在中枢神经系统的亚食管神经元（SEGNs）与腹侧腹神经元（VaNs）中表达，但仅VaNs的特异性抑制会重现低钙表型，而激活VaNs则略微提升血钙水平，明确VaNs分泌的Capa在维持血淋巴Ca²⁺稳态中的关键作用。

Capa前体肽可加工为Capa-1/2和PK-1两类肽段，其中Capa-1/2作用于受体CapaR，而PK-1作用于PK1-R【4】。作者证实VaNs分泌的Capa-1/2是体液钙稳态的关键信号。CapaR敲低同样导致血钙下降、运动受限和细长蛹，而PK1-R敲低无明显效应。CapaR的组织定位显示其高度富集于马氏管（具有脊椎动物肾脏的功能）前段起始处（initial segment, IS）主细胞的基底侧膜，且仅在此处敲低CapaR即可复现低钙表型，其他区域或组织干扰均无效，说明Capa信号主要在马氏管初段主细胞中介导钙动员。神经标记进一步证实，VaNs的轴突末梢直接投射到该区域，形成精确的“神经-上皮”配对，表明Capa–CapaR信号轴在IS调控血淋巴Ca²⁺稳态。

扫描电镜观察发现，IS腔面密集分布“珍珠状”钙颗粒（pearl-like calcium granules,PCGs），主要由磷酸钙和碳酸钙组成。定量分析表明，IS储存的钙约占全身总量的一半，是果蝇的主要钙库。马氏管离体培养实验发现，外源添加Capa-1或Capa-2可显著降低组织钙含量，而PK-1无效，说明Capa信号能直接动员储存的钙。进一步的遗传筛选确定了下游信号通路：CapaR通过Gαq激活PKCε（果蝇Pkc98E），驱动钙颗粒溶解与Ca²⁺外排。敲低Gαq或Pkc98E均阻断该过程并再现低钙表型。

生理状态下，该通路可动态响应环境钙变化。低钙饮食显著促进VaNs分泌Capa，并引起IS钙颗粒减少；而在CapaR敲低背景下，这种动员反应被完全阻断。进一步实验表明，CapaR缺失个体在低钙条件下表现出更严重的低血钙与高死亡率，说明Capa信号在饮食钙不足时发挥代偿作用。相反，高钙饲料能剂量依赖性地恢复Capa或CapaR缺失果蝇的血钙与运动能力，而镁离子无此作用，证实表型特异源于Ca²⁺稳态破坏。值得注意的是，在高钙条件下，野生型果蝇血钙浓度仍维持在约5 mM，提示果蝇具有独立的防止Ca²⁺过量积累的调节机制。

综上所述，本研究揭示了果蝇利用“VaNs–Capa–CapaR–Gαq–PKCε”信号通路调控马氏管前段钙颗粒的溶解与Ca²⁺释放，实现了体液钙浓度的动态维持。这条通路在功能上类似于脊椎动物的PTH–PTHR系统，尽管分子起源不同，却反映出陆生动物在维持Ca²⁺稳态过程上的演化趋同。该研究揭示了昆虫在缺乏骨骼的生理背景下，如何通过神经内分泌机制建立可逆的钙储备与动员系统，也为理解无脊椎动物矿物代谢的演化起点提供了重要线索。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09670-z

制版人： 十一

参考文献

1. Berridge, M. J., Bootman, M. D. & Roderick, H. L. Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.4, 517–529 (2003).

2. Wein, M. N. & Kronenberg, H. M. Regulation of bone remodeling by parathyroid hormone.Cold Spring Harb. Perspect. Med.8, a031237 (2018).

3. Eaton, S B. Nelson, D A. Calcium in evolutionary perspective.Am. J. Clin. Nutr.54(1):281S–287S (1991).

4. Predel, R. & Wegener, C. Biology of the CAPA peptides in insects.Cell. Mol. Life Sci.63, 2477–2490 (2006).

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