Mol Psychiatry丨黄菊课题组发现垂体中叶PHF6阳性细胞调控压力易感性的关键机制

我们为何在面对同样的压力时，有人能从容应对，而有人却陷入焦虑与抑郁？这种个体间的“压力易感性差异”（stress susceptibility）是心理健康研究的重要议题，而其生物学基础远比想象中复杂。

近日，上海交通大学医学院黄菊研究团队在MolecularPsychiatry上发表了题为：Regulation of stress susceptibility by chromatin-binding protein PHF6 in the pituitary intermediate lobe的最新成果，揭示了垂体中叶（intermediate lobe, IL）的PHF6阳性细胞能够感知应激信号，并通过调控钙通道与应激相关基因表达，控制细胞的激活与激素分泌，从而塑造个体对压力的行为反应。这项研究揭示了垂体中叶在情绪与应激调控中的关键作用，填补了其长期被忽视的研究空白。

当我们遭遇应激事件时，大脑会通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴迅速启动一系列神经内分泌反应。然而，与研究广泛的垂体前叶和后叶相比，垂体中叶长期以来被相对忽视。该区域主要由分泌POMC衍生肽（如α-MSH和β-endorphin）的黑素细胞组成，在人类胎儿及部分哺乳动物中发育完善，却鲜少被纳入应激生理研究。

研究团队发现，染色质结合蛋白plant homeodomain finger protein 6（PHF6）在垂体中叶高度富集。该蛋白的突变会导致Börjeson-Forssman-Lehmann（BFL）综合征——一种伴随智力障碍、内分泌功能异常及情绪障碍的X连锁疾病。以往的研究显示，无论是BFL患者还是Phf6突变小鼠，都表现出异常的焦虑行为，但其分子与环路基础仍未明晰。

为了探究PHF6的功能，研究人员构建了垂体中叶特异性Phf6条件性敲除小鼠。令人意外的是，这些小鼠在急性应激后表现出明显减轻的焦虑样行为，在慢性应激模型中抑郁样行为亦明显缓解——即PHF6缺失使小鼠对应激的行为反应显著减弱。

机制研究表明，PHF6缺失会下调垂体中叶细胞中钙通道β3亚基（Cacnb3）的表达，并降低应激相关基因的转录活性和激素分泌水平，从而削弱压力信号的放大效应。进一步分析提示，PHF6在垂体中叶细胞中可能具有双重调控作用：在静息状态下，PHF6通过调控包括Cacnb3在内的多种离子通道基因的转录，为细胞维持兴奋性和激素分泌提供分子基础；而在应激条件下，PHF6蛋白在细胞核内发生重新分布，并被招募至即早基因（immediate early genes， IEGs）的启动子区域，促进应激相关基因的表达与垂体中叶细胞的激活。

为了直接验证垂体中叶PHF6阳性细胞活性的功能意义，研究团队通过化学遗传学方法，选择性调控垂体中叶PHF6阳性细胞的活性，发现抑制该细胞群可缓解焦虑，而激活则诱发显著的焦虑样行为，这表明垂体中叶PHF6阳性细胞本身具有“致焦虑性”。值得注意的是，利用单突触逆行示踪（RV）技术，研究团队发现垂体中叶PHF6阳性细胞直接接受来自下丘脑室旁核（PVN）CRH能神经元的输入，这条神经—内分泌联结使得它们成为神经信号通往激素反应的关键“接口”。

从进化视角来看，垂体中叶的结构在不同物种间差异显著——在人类中，成年期的垂体中叶趋于退化，而在新生期则发育完善、激素分泌旺盛，这或许反映了垂体中叶在生命早期应激调控中的重要作用。本研究的发现提示，PHF6可能是这一“古老应激机制”的分子守门人，通过整合神经信号与内分泌反应，在个体压力易感性的调控中发挥关键作用。

通过PHF6这一分子枢纽，垂体中叶PHF6阳性细胞连接神经环路输入与内分泌输出，从而精细地调节个体对压力的易感性。这一发现为理解情绪障碍、抑郁症等压力相关疾病的分子与环路基础提供了新的视角，也为未来临床干预带来潜在的靶点。

上海交通大学医学院黄菊研究员为论文通讯作者，上海交通大学医学院博士研究生刘冰和博士后王静杰为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-03300-w

制版人：十一

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