中山大学发表最新Cell论文

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

妊娠中期，即妊娠 13-28 周或受孕后 11-26 周，是免疫系统发育的关键时期。在此阶段，免疫谱系会扩增、成熟，并以与成年免疫格局极为相似的模式分布于各个器官。这些过程为先天免疫和适应性免疫奠定了细胞基础，从而在出生后提供保护。

从历史上看，胎儿的免疫系统一直被认为处于相对静息状态，在严格的耐受性限制下运作，以维持母胎耐受性并防止有害炎症的发生。然而，近期的研究证据对这一范式提出了挑战——胎儿的免疫细胞（尤其是 T 细胞）已具备功能性预活化及免疫应答能力，这种能力由早期微生物信号暴露和细胞内源性转录调控机制共同驱动。

尽管已取得上述发现，胎儿发育过程中这种意料之外的免疫细胞活跃的生物学机制（尤其在维持健康妊娠所需的免疫耐受微环境背景下），仍是发育免疫学领域亟待破解的核心科学问题。

2025 年 10 月 28 日，中山大学附属第一医院何晓顺教授、贝锦新研究员、郭志勇副教授、王子莲教授等在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Systemic immune activity occurs during human immune system maturation 的研究论文。

该研究通过整合来自 15 名妊娠中期胎儿和 4 名成人供体的 321 个样本的 2868420 个免疫细胞的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据和单细胞 T 细胞受体测序（scTCR-seq）数据，绘制了涵盖 23 种胎儿和成人器官的多器官单细胞图谱，进而对胎儿和成人免疫系统在多个器官中的免疫组成、分布以及免疫细胞相互作用进行比较分析，揭示了免疫系统的成熟过程、免疫耐受机制以及胎儿免疫与成人免疫之间独特的发育路径，为妊娠中期这一人类发育的关键阶段中免疫激活与免疫耐受如何保持平衡提供了新见解。

除自主发育程序外，胎儿免疫细胞通过与分化器官的动态互作，形成精密的三维免疫调控网络，调控器官特异性免疫监视、耐受平衡及发育稳态的时空协调。

典型例证包括：肠腔 CD4+ 效应记忆 T 细胞（TEM）通过分泌 TNF-α 以支持上皮细胞发育，皮肤中的调节性 T 细胞（Treg）与在妊娠中期与毛囊发育存在时间上的关联，而肺泡巨噬细胞/树突状细胞（DC）通过分泌 IL-1β 以促进顶端干细胞向基底细胞分化。

这些例证突显了免疫系统与器官发生之间错综复杂的相互作用。然而，这些见解主要来自对有限数量组织的研究，胎儿（尤其是妊娠中期）全身免疫图谱以及多个器官中这些细胞间相互作用，在很大程度上仍未被探索。

在这项最新研究中，研究团队绘制了涵盖 23 种胎儿和成人器官的多器官单细胞图谱，该图谱整合了来自 15 名妊娠中期胎儿和 4 名成人供体的 321 个样本的 2868420 个免疫细胞的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据和单细胞 T 细胞受体测序（scTCR-seq）数据。该图谱能够对胎儿和成人免疫系统在多个器官中的免疫组成、分布以及免疫细胞相互作用进行比较分析。

该研究发现了一个胸腺外的 CD4+ T 细胞亚群，它介导

TOX2

ARG1

PTGES3/PTGER4

该研究还发现，造血干细胞（HSC）分散在妊娠中期胎儿的多个器官中，并且表明来自非典型造血器官的造血干细胞分化为多种免疫谱系。

该研究核心发现：

• 免疫细胞图谱重新定义了妊娠中期胎儿和成人的免疫架构；

• 组织驻留记忆 T 细胞在屏障部位表现出动态的跨器官交换；

• ARG1

  + 中性粒细胞和

  PTGES3/PTGER4

  信号轴驱动免疫耐受；

• 广泛分布的功能性造血干细胞，表明了存在广泛的造血作用以促进免疫发育。

总的来说，这项研究通过对妊娠中期胎儿和成人的比较分析，揭示了免疫系统的成熟过程、免疫耐受机制以及胎儿免疫与成人免疫之间独特的发育路径，为妊娠中期这一人类发育的关键阶段中免疫激活与免疫耐受如何保持平衡提供了新见解。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8