从投稿到接收仅43天，国科大杭高院/上海有机所，最新Nature！

一次偶然的发现破解百年难题：国科大杭高院联合上海有机所破解芳香胺“安全改造”百年难题

芳香胺是医药分子中最常见、也最基础的结构单元之一。然而，这类化合物的转化一直受限于一个“老问题”——芳香C–N键惰性极高、难以直接断裂。自19世纪末起，化学家们主要依赖“重氮化”路线来活化芳香胺，通过生成芳基重氮盐来实现C–N键的转化。尽管经典的桑德迈尔反应（Sandmeyer Reaction）与其衍生体系已在有机合成中沿用百年，但重氮盐极易爆炸、条件苛刻、底物适用性差，始终是实验室安全隐患与工业放大的瓶颈。近年来，研究者尝试以吡啶鎓盐、异糖酰胺或自由基途径替代重氮化，但这些方法往往受限于特定电子环境或官能团兼容性差，难以覆盖医药中普遍存在的杂芳胺体系。如何在安全性、普适性与反应多样性之间取得平衡，成为合成化学长期未解的难题。

今日，国科大杭州高等研究院张夏衡研究员联国科大杭州高等研究院/中国科学院上海有机化学研究所薛小松研究员首次提出一种基于N-硝基胺（N-nitroamine）的直接去氨基化策略，实现了芳香胺的安全、普适、高效官能化——无需爆炸性重氮盐，即可一步将惰性C–N键转化为多种C–X（X=Br, Cl, I, F, N, S, Se, O）及C–C键（图1a）。该方法利用硝酸诱导的一氧化二氮（N₂O）脱除过程激活芳香胺，生成“芳基阳离子等效体”，并被多种亲核试剂截获，完成去氨基化偶联。与传统桑德迈尔路线相比，该体系操作更简单、安全性显著提升，同时展现出对结构复杂、生物活性分子的卓越兼容性，为药物后期修饰与精细化学品合成提供了统一新框架。相关成果以“Direct deaminative functionalization with N-nitroamines”为题发表在《Nature》上，Guangliang Tu, Ke Xiao, Xiaoping Chen, Haoran Xu为共同第一作者。

值得注意的是，根据官网显示，这篇文章2025年9月8日收到投稿，10月21日接收，从投稿到接收仅用了43天！

从偶然发现到通用反应

研究缘起于一次偶然的观察：当研究团队用硝酸处理含氨基的杂芳环化合物时，意外检测到新化合物——N-硝基胺的生成（图1b）。这一结构早在19世纪就被报道过，但其反应性长期未被探索。进一步实验表明，N-吡啶基硝基胺在氯化剂存在下可自发脱除N₂O并生成氯代产物（图1c）。气相色谱质谱（GC-MS）证实反应确实释放N₂O，这意味着N-硝基胺可能是理想的“临时活化中间体”，能在温和条件下将惰性C–N键转化为C–Cl键。在此基础上，团队开发了一套一锅法体系：芳香胺→原位硝化→去氨基化卤代。仅需少量硝酸（1.2 eq）和DMAP辅助，即可高收率获得目标产物。动力学研究显示，N-硝基胺生成是速率决定步骤，一旦形成，几乎瞬时转化为卤代芳烃（图1d）。

图1：N-硝基胺策略的提出与反应起点——硝酸作用下芳香胺形成N-硝基胺中间体，实现无金属氯化。

机理揭秘：N₂O驱动的去氨基化路径

机理研究表明，反应经历三步关键过程：1.芳香胺硝化生成N-硝基胺（中间体1）；2.其发生互变生成活化物种（中间体4）；3.随后经N₂O脱除产生芳基阳离子（Ar⁺），被亲核体捕获生成C–X或C–C键（图2a,b）。实验与密度泛函计算（DFT）均显示：N₂O的高离去能力是反应顺利进行的关键——脱除能垒仅17.0 kcal/mol。相比稳定但危险的重氮盐，N-硝基胺中间体极易在温和条件下坍塌，实现无自由基、无金属、无爆炸的C–N活化。控制实验进一步证明，不同底物电子性质将影响机理分支：电子贫乏底物倾向SNAr通路，而其他底物则经芳基阳离子路径。这一机制兼具选择性与普适性，为有机合成提供了全新范式（图2c）。

图2：机理研究揭示N₂O脱除驱动的芳基阳离子路径，并与SNAr通路共存

反应普适性：从基础芳胺到药物分子

在标准条件下，该方法展现出惊人的底物适用范围（图3a）：从简单的2-、3-、4-氨基吡啶，到多氮杂环（吡唑、咪唑、嘧啶、吡嗪、噻二唑等），再到苯胺及多取代芳胺，均能高效氯化，产率可达96%。更重要的是，对电子给体、吸电子基团及空间位阻的兼容性极佳。传统Sandmeyer体系在此类多氮底物中几乎完全失效，而N-硝基胺法依旧稳定进行。团队进一步挑战药物分子（图3b）：普鲁卡因、阿米沙普汀、法舒地尔、利鲁唑等复杂化合物均顺利转化；抗菌药甲氧苄啶中的两个氨基甚至实现双去氨基化。相比传统路线，该方法不依赖铜盐催化，也无需纯化重氮中间体，为药物后期修饰与分子多样化打开新可能。

图3：反应普适性展示——涵盖多类芳香胺及复杂药物分子

多键构筑与一锅交叉偶联

在深入机理后，研究团队发现——N-硝基胺中间体不仅可引入氯原子，还能与多种亲核试剂反应生成C–Br、C–I、C–F、C–N、C–S、C–Se、C–O及C–C键（图4a）。例如，使用SOBr₂、KI、AgF₂等即可实现卤代反应；引入胺、硫醇或醚类核试剂，则可构建氮、硫、氧键。即便是碳亲核体（C–H活化体系）也能直接实现C–C键偶联。此外，研究者提出了“一锅去氨基化–偶联反应”策略：无需分离中间体，只需顺序加入偶联试剂，即可在同一反应体系中完成去氨基化+Suzuki、Negishi、Buchwald-Hartwig、Hirao等交叉偶联（图4b）。这种高度整合的流程显著简化了有机合成路线，为复杂药物与功能分子提供从胺到目标分子的“一步法”路径。

图4：扩展到多种去氨基化官能化（C–X与C–C键）及一锅交叉偶联反应

从实验室到公斤级放大

值得一提的是，该反应不仅停留在小试阶段。研究团队将底物5-溴吡啶-2-胺放大至1公斤级反应，依然以90%收率获得目标产物（图5a）。更令人振奋的是，研究者基于该体系实现了多位点选择性与序列可控去氨基化（图5b-c）：通过调节反应温度、硝酸当量等参数，可精准选择在多氨基化合物上反应的位点，实现“单去氨基化”或“双去氨基化”。结合后续Suzuki与Chan-Lam偶联，团队从一个起始原料衍生出多种药物样分子，其中包括抗炎药etocoxib的高效合成路线，仅需三步一锅完成。这种化学精准性+工业可行性的结合，使该方法不仅是学术上的创新，更是走向应用转化的关键一步。

图5：公斤级放大与序列可控去氨基化，实现高选择性与药物快速合成

总结与展望

该研究首次将“N-硝基胺”这一被遗忘百年的化学实体重新引入主流有机合成，开辟出无需爆炸性重氮盐的安全去氨基化体系。该策略在芳香胺到多类C–X键、C–C键构筑中表现出前所未有的广谱性、环境友好性与工业放大潜力，为绿色精细化工、药物合成、功能材料构筑提供了统一解决方案。作者指出，未来将进一步拓展该体系到不对称合成与电化学驱动的偶联反应中，并探索更温和的催化循环机制。正如作者所言：“我们希望让芳香胺，像卤代物和酚一样，成为真正可控、可再利用的‘有机化学通用模块’。”这一研究无疑为芳香化学注入了新的活力，也为化学家提供了更安全、更高效的分子“改造钥匙”。