复旦大学×上海交大合作Cell论文：癌细胞通过劫持痛觉神经，实现免疫逃逸

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

考虑到癌症的复杂性以及它所引发的免疫反应，癌症可以被视为一种全身性疾病。调动包括外周血、肿瘤引流淋巴结（TDLN）、脾脏和骨髓在内的全身免疫反应，对于抑制癌症的发生和发展至关重要，这一机制在当前免疫治疗时代已被应用于肿瘤学实践。

然而，癌细胞会利用细胞内、细胞间以及器官间的活动来逃逸局部和全身免疫监视。然而，癌细胞如何利用远端组织和器官来逃逸全身免疫监视，在很大程度上仍不清楚。

2025 年 10 月 24 日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、季彤教授、周俭教授、孙云帆教授及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平教授团队合作（张誉、郭毅波、刘喆麒、孙仪庭、杨溪为共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance 的研究论文。

该研究首次揭示，免疫压力下的肿瘤细胞可“劫持”痛觉神经以远程抑制肿瘤引流淋巴结（TDLN）中的系统性抗肿瘤免疫应答，从而实现免疫逃逸。而阻断这种神经介导的肿瘤-TDLN 通讯，不仅显著增强免疫治疗效果，还能显著抑制癌症引起的疼痛。

这项研究揭示了一种被癌症利用以逃逸免疫监视的器官间神经免疫回路，这为增强免疫疗法、缓解癌症引起的疼痛提供了潜在新策略。

该研究的核心发现：

• 在免疫压力作用下，癌细胞通过 ATF4-SLIT2 信号轴激活痛觉神经元；

• 激活肿瘤神经支配的痛觉神经元会刺激那些支配肿瘤引流淋巴结（TDLN）的神经元；

• 痛觉神经元通过降钙素基因相关肽（CGRP）将 TDLN 重塑为免疫抑制状；

• 免疫抑制的 TDLN 中 CCL5 减少，促进了肿瘤相关巨噬细胞 M2 样极化；

疼痛与癌症的隐秘联系

我们往往认为，癌症引起的疼痛只是肿瘤压迫神经的结果。但这项研究告诉我们——事情远非如此简单。

在这项新研究中，研究团队首先分析了头颈鳞状细胞癌患者的临床数据，发现了一个有趣的现象——肿瘤内痛觉神经密度越高的患者，不仅疼痛感更强烈，他们体内的免疫系统状态也更为糟糕。具体来说，这些患者肿瘤中的 M2 型肿瘤相关巨噬细胞更多，而外周血中具有抗癌能力的 CD8+ T 细胞则更少。

这引发了研究团队思考：痛觉神经在癌症发展中究竟扮演着什么角色？仅仅是“受害者”，还是积极的“参与者”？

癌细胞如何“劫持”痛觉神经？

通过一系列精巧的小鼠实验，研究团队逐步揭开了这个精心设计的逃逸机制：

第一步：癌细胞发出求救信号，当癌细胞面临免疫细胞攻击时，它们会启动一个名为ATF4的转录因子，大量分泌SLIT2蛋白。我们可以把 SLIT2 理解为癌细胞发出的“求救信号”。

第二步：激活痛觉神经，这些 SLIT2 蛋白会激活肿瘤内的痛觉神经末梢。就像我们碰到高温会立即缩手一样，这些神经被激活后也会产生疼痛信号，这也是为什么癌症患者会感到疼痛的原因之一。

第三步：神经接力传递，更为精妙的是，肿瘤内的痛觉神经被激活后，会通过神经回路激活颈部淋巴结中的痛觉神经，从而让信息从肿瘤部位传递到了免疫系统的关键枢纽——淋巴结。

免疫系统如何被“策反”？

淋巴结本是训练免疫细胞识别和攻击癌细胞的重要场所，但癌细胞的这一波操作成功“策反”了它们。

研究团队发现，当肿瘤引流淋巴结（TDLN）中的痛觉神经被激活后，会释放一种叫做降钙素基因相关肽（CGRP）的神经肽。CGRP 的直接效果就是抑制 TDLN 内的抗肿瘤免疫反应，导致 CD8+ T 细胞数量减少、树突状细胞功能受损、淋巴结分泌的 CCL5 抗癌因子减少。

最终导致肿瘤相关巨噬细胞从 M1 型（抗肿瘤型）转化为 M2 型（促肿瘤型），免疫系统就这样被悄悄“瓦解”了。

治疗新策略：双管齐下

这项研究的价值不仅在于揭示了癌细胞免疫逃逸的新机制，更重要的是提出了相应的破解策略。

研究团队尝试了多种方法来阻断这个神经免疫回路：

1、基因敲除 SLIT2 或 ATF4：从源头上切断癌细胞的“求救信号”；

2、化学去神经术：特异性去除痛觉神经；

3、使用 CGRP 受体拮抗剂：例如临床用于治疗偏头痛的药物瑞美吉泮。

令人振奋的是，这些方法不仅能抑制肿瘤生长，还能显著增强免疫检查点抑制剂（例如抗 PD-L1 单抗）的疗效。更妙的是，使用瑞美吉泮同时起到了止痛和抗肿瘤的双重效果。

临床意义与未来展望

这项研究具有多重重要意义：

1、重新认识癌痛：癌痛不仅是癌症的一种症状，可能是癌症免疫逃逸的重要指标。临床医生记录患者的疼痛程度，或许能帮助评估免疫治疗的效果。

2、老药新用：瑞美吉泮等已上市药物可能快速转化为癌症辅助治疗手段，为患者提供更经济的治疗选择。

3、个性化治疗：针对不同患者的神经免疫特征，可能实现更精准的癌症治疗。

4、多癌种应用：虽然该研究主要在头颈鳞状细胞癌模型中进行，但该机制可能适用于多种癌症类型。

总的来说，这项研究首次系统地揭示了癌细胞如何通过“劫持”痛觉神经系统，远程操控免疫器官，从而实现免疫逃逸的全新机制。它不仅解开了癌痛与免疫抑制之间的内在联系，更为我们提供了新的治疗思路——通过阻断这条隐秘的器官间通讯通道，可能同时实现缓解癌痛和增强免疫治疗效果的双重目标。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01129-8