上海交通大学发现马兜铃酸诱导肝肿瘤发生的潜在新机制

ARID1A编码SWI/SNF复合物的重要亚基，经常在非恶性组织和肿瘤中发生突变。然而，ARID1A丢失如何使环境致癌物启动肿瘤发生仍不得而知。

2025年10月24日，上海交通大学韩泽广、王兰共同通讯在Advanced Science上在线发表题为“Arid1a Deficiency Drives Aristolochic Acid-Induced Liver Tumorigenesis through Ctnnb1 Mutation and Defective Nucleotide Excision Repair”的研究论文。本研究中，研究人员将肝脏特异性Arid1a缺陷（Arid1aLKO）小鼠暴露于强效草药致癌物马兜铃酸I（AAI）中。AAI显着加速了Arid1a缺陷肝脏的肝癌发生，并伴有大多数肿瘤和邻近非肿瘤组织中Ctnnb1中的特定3'剪接位点突变。该突变导致Ctnnb1基因第3外显子跳跃，进而引发β-连环蛋白激活。

单细胞细胞核RNA测序结合系统发育分析显示，AAI可诱导肿瘤微环境改变，并促进β-连环蛋白激活细胞的克隆扩增。相反，在Arid1a缺失的情况下，抑制β-连环蛋白信号可显著抑制AAI诱导的肿瘤发生。机制上，由于SWI/SNF复合物功能障碍，Arid1a缺陷转录抑制与核苷酸切除修复相关的关键基因的表达，从而去除AAI衍生的DNA加合物。同时，它上调Nqo1，这是一种增强AAI生物活化和AAI-DNA加合物形成的关键酶。这种双重打击机制的特点是DNA修复受损和遗传毒性增强，解释了协同致癌作用。该研究揭示了ARID1A作为抵御环境致癌物的守护者，并提出了β-连环蛋白阻断剂，用于ARID1A突变良性肝病高危患者的精准预防。

SWI/SNF染色质重塑复合物通过ATP水解重新定位核小体来调节基因转录。在所有人类癌症中，SWI/SNF亚基基因的体细胞突变发生率超过20%，其中ARID1A是所有癌症类型中突变频率最高的亚基。在老年人形态正常的组织及非恶性细胞中，常可检测到致病性ARID1A突变。这引出一个关键问题：仅单个抑癌基因的缺失，是否足以将健康细胞转化为癌细胞？在肝硬化肝脏中，体细胞ARID1A突变促进克隆扩增，可能独立于致癌作用，甚至可以保护免受肝损伤。在肝癌中也发现了这些相同的ARID1A灭活突变，表明疾病进展过程中的正选择。表型正常或非肿瘤组织中的这种克隆扩增通常与衰老、环境损伤或慢性炎症有关。

为了研究ARID1A丢失在肝脏肿瘤发生中的作用，研究这和其他人开发了一种基因工程小鼠模型。该模型显示，肝脏特异性Arid1a缺乏诱发非酒精性脂肪性肝炎并促进小鼠肝细胞癌（HCC）。矛盾的是，另有研究报道Arid1a缺失可增强肝脏再生能力，同时抑制肿瘤起始但加速肝细胞癌进展与转移，这表明Arid1a在肝癌中的作用具有环境依赖性。这些研究结果提示，慢性肝病中的Arid1a突变可能在特定环境暴露下驱动肝肿瘤发生。

ARID1A对于DNA错配修复和双股断裂修复至关重要。因此，研究假设环境基因毒素可能会加剧DNA损伤，在ARID1A缺陷的情况下促进肝脏肿瘤发生。马兜铃酸（AA）被国际癌症研究机构（IARC）列为第1类人类致癌物。主要的AA衍生物马兜铃酸I（AAI）和II（AAII）在体内代谢激活后形成大块的马兜铃内酰胺（AL）-DNA加合物。在人类形态正常的肝脏及其他组织以及人类和小鼠肝癌中，均检测到马兜铃酸诱导的特征性突变——A:T→T:A颠换。基于上述证据，研究提出假设：在ARID1A突变背景下，马兜铃酸可快速诱导肝肿瘤发生。

在这里，研究证明AAI在肝脏特异性Arid1a缺陷小鼠中迅速引发肝癌。这种致癌作用伴随着特征性的Ctnnb1突变和肝脏微环境的改变。机制上，Arid1a缺失下调关键核苷酸切除修复（NER）基因并上调Nqo1，Nqo1是体内AA生物激活的关键酶。这些发现阐明了外源性致癌物AAI在Arid1a缺陷的情况下驱动肝脏肿瘤发生的分子和细胞机制。

图1Arid1a缺陷情况下AAI触发的肝脏肿瘤发生工作模型示意图（摘自AdvancedScience）

参考消息：

https://doi.org/10.1002/advs.202513981