Cancer Cell | 王洁团队公布靶向TROP-2的抗体偶联药物SHR-A1921治疗晚期或转移性实体瘤的人体I期临床研究

2025年10月23日，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队在CancerCell在线发表了题为“TROP-2 targeted antibody-drug conjugate SHR-A1921 for advanced or metastatic solid tumors: a first-in-human phase 1 study”的研究成果，该研究为新型靶向TROP-2抗体偶联药物（ADC）SHR-A1921的首次人体I期临床研究。研究结果显示SHR-A1921在多种充分经治的晚期或转移性实体瘤患者（尤其是卵巢癌、肺癌和乳腺癌）中展现出显著的临床疗效与可控的安全性。SHR-A1921优越的安全性特征，特别是血液学毒性发生率极低，表明其在未来的联合治疗策略中具有广阔的应用前景。

抗体偶联药物（ADC）是肿瘤精准治疗领域的重大突破，在众多新兴靶点中，上皮细胞黏附分子家族的重要成员——滋养层细胞表面抗原2（TROP-2），因其在多种上皮性肿瘤中广泛高表达而在正常组织中低表达或几乎不表达而备受关注。TROP-2可以调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和自我更新能力，与肿瘤的侵袭性和不良预后显著相关。这些特性推动了多种靶向TROP-2的ADC的临床开发，如戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）、德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan）、芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan）。

SHR-A1921是一种新型靶向TROP2的ADC，由人源化TROP-2 IgG1单抗、可裂解马来酰亚胺四肽连接子（GGFG）和DNA拓扑异构酶I抑制剂毒素构成。TROP-2作为可内化细胞表面受体，介导SHR-A1921进入靶细胞溶酶体。GGFG连接子的设计显著提升血浆稳定性，保障药物在循环中的结构完整性，减少毒素提前释放。其强效毒素允许采用4:1的低药物-抗体比率（DAR），有效降低游离毒素水平；同时亲脂性毒素赋予了对邻近非靶细胞的"旁观者效应"，拓宽了抗肿瘤活性范围。

王洁教授作为Leading PI带领团队开展了SHR-A1921的首次人体Ⅰ期临床研究（NCT05154604），旨在评估SHR-A1921在经多线治疗的晚期/转移性实体瘤患者中的耐受性、安全性、初步疗效和药代动力学特征。

图1SHR-A1921结构示意图

图2Graphicalabstract

该研究是一项首次人体、开放、多中心的I期临床试验，包括剂量递增、剂量扩展、疗效拓展三个阶段。研究纳入经标准治疗失败、或无标准治疗、或拒绝标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者。所有符合条件患者均接受SHR-A1921静脉滴注，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、死亡、撤回知情同意或满足其他退出标准。

研究共纳入了391例实体瘤患者，包括157例非小细胞肺癌（NSCLC）、58例铂耐药复发卵巢癌（PROC）、36例三阴性乳腺癌（TNBC）、31例胰腺癌（PC）、25例宫颈癌（CC）、19例激素受体阳性乳腺癌（HR+BC）、18例小细胞肺癌（SCLC）、11例胆道癌（BTC）、10例结直肠癌（CRC）、9例胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJC）、8例食管癌和9例其他实体瘤。剂量探索阶段，16例受试者完成DLT观察（1.5 mg/kg Q3W组1例，3.0 mg/kg Q3W组3例，4.0 mg/kg Q3W组7例，6.0 mg/kg Q3W组5例）。共4例受试者发生DLT，均为口腔黏膜炎（4.0 mg/kg组1例，6.0 mg/kg组3例）。MTD确定为4.0 mg/kg Q3W，并选择3.0 mg/kg Q3W、3.5mg/kg Q3W、2.0 mg/kg（D1、D8即2.0+2.0 mg/kg）Q3W和2.4 mg/kg Q2W四个剂量水平进行剂量拓展。

安全性方面，共380例（97.2%）受试者发生了至少一次任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），发生率≥20%的任何级别TRAE为口腔黏膜炎（70.1%）、贫血（40.2%）、恶心（39.9%）、体重降低（30.9%）、呕吐（27.9%）、白细胞计数降低（26.3%）、中性粒细胞计数降低（22.3%）和食欲减退（21.2%）；132例（33.8%）受试者发生了≥3级TRAE，最常见的为口腔黏膜炎（14.6%）。39.6%的受试者因TRAE导致剂量暂停，15.1%受试者因TRAE降低剂量，仅10例（2.6%）受试者因TRAE终止治疗，主要原因为间质性肺疾病（3例，0.8%）。严重治疗相关不良事件（TRSAE）发生率为16.9%，最常见的为口腔黏膜炎（6.6%）。2例受试者因TRAE死亡。

疗效方面，SHR-A1921展现出了明确的抗肿瘤活性。在391例受试者中，总体ORR为24.8%。在PROC、NSCLC、TNBC、SCLC、HR+BC、CC和BTC中，各瘤种的ORR介于18.2%-43.1%，中位PFS介于3.8-7.2个月，OS数据尚未成熟。在PROC中，探索了3.0 mg/kg Q3W和2.0+2.0mg/kg Q3W两个剂量水平，ORR分别为41.7%和50.0%，中位DOR分别为9.9个月和5.9个月，中位PFS分别为7.2个月和6.9个月。在PROC中观察到口腔黏膜炎的发生率呈剂量依赖性（3级口腔炎发生率：在3.0 mg/kg Q3W剂量下为11.1%，在2.0+2.0 mg/kg Q3W剂量下为50.0%；任何级别口腔炎发生率分别为72.2% vs. 80.0%）。对于PROC，3.0 mg/kg Q3W的给药方案最佳地平衡了SHR-A1921的疗效与安全性。在NSCLC中，探索了3.0 mg/kg Q3W、3.5 mg/kg Q3W和2.0+2.0mg/kg Q3W三个剂量水平，ORR分别为24.6%、45.5%和13.3%，中位DOR为7.2个月、12.0个月和未达到，中位PFS为5.7个月、9.5个月和3.0个月。在3.5 mg/kg Q3W剂量组和2.0+2.0 mg/kg Q3W剂量组中，2级或3级口腔黏膜炎的发生率较高，分别达到72.7% 和66.7%，而在3.0 mg/kg Q3W剂量组中，发生率相对较低，为44.3%，因此NSCLC的推荐剂量为3.0 mg/kg Q3W。

在PROC和NSCLC队列中进行了TROP-2表达水平与SHR-A1921疗效之间的相关性分析。在PROC中，34例TROP-2高或中等表达的受试者中ORR为50.0%，而22例TROP-2低表达的受试者中ORR为36.4%，中位PFS分别为7.8个月和6.9个月。此外，在3例H-score评分为0的受试者中也观察到了抗肿瘤活性。在3.0 mg/kg剂量组非鳞状NSCLC受试者中，TROP-2高表达（200 < H评分 ≤ 300）、中等表达（100 ≤ H评分 ≤ 200）和低表达（0 ≤ H评分 < 100）受试者的ORR分别为35.7%、32.0%和 20.5%，中位PFS分别为4.6个月、5.6个月和6.2个月。3例H-score评分为0的受试者最佳疗效为疾病稳定。

药代动力学分析显示：在1.5-6.0 mg/kg Q3W的剂量范围内，单次静脉输注SHR-A1921后，ADC和总抗体的暴露量相似，并与剂量呈线性增加。在2.0 +2.0 mg/kg Q3W剂量组中，各组分的Cmax不高于3.0 mg/kg Q3W剂量组，而ADC AUC0-21d与4.0 mg/kg剂量组相当。单次给药后，SHR-A1921的平均消除半衰期约为2.5-3.8天。在1.5-6.0 mg/kg Q3W的剂量范围内，单次给予SHR-A1921后，游离毒素的暴露量较低，并随剂量增加而增加。单次静脉输注后，游离毒素的平均半衰期约为4.4-5.0天。在所有剂量组中，多次给予SHR-A1921后，未观察到ADC、总抗体和游离毒素的明显蓄积。

SHR-A1921作为新型靶向TROP-2的ADC，其Ⅰ期研究结果表明，该药物在多种晚期实体瘤患者中展现出良好的耐受性和显著抗肿瘤活性，总体安全可控。研究结果支持继续推进SHR-A1921的临床开发，无论是作为单药治疗还是与其他药物联合使用。一项用于治疗PROC的关键性、验证性、随机对照III期研究已经启动，旨在比较SHR-A1921与当前标准治疗方案的有效性和安全性（NCT06394492）。此外，一项Ib/II期研究亦正进行中，旨在探索SHR-A1921与其他药物联合治疗晚期实体瘤的潜在协同效应（NCT05765032）。

本研究的共同第一作者为仲佳（中国医学科学院肿瘤医院）、邬麟（湖南省肿瘤医医院）、宋正波（浙江省肿瘤医院）、邢念增（山西省肿瘤医院）、崔玖洁（上海交通大学医学院附属仁济医院）、李醒亚（郑州大学第一附属医院）、费凯伦（中国医学科学院肿瘤医院），责任作者为王洁（中国医学科学院肿瘤医院）。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00404-0

制版人： 十一

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