Mol Ther丨李启富团队发表糖尿病肾病最新研究成果

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的一种常见慢性并发症，是世界范围内慢性肾脏疾病（CKD）和终末期肾脏疾病（ESRD）的主要原因。炎症贯穿DKD始终，免疫细胞浸润是诱发炎症反应的关键环节，其中巨噬细胞是DKD肾脏浸润增加最多的免疫细胞，并且与肾功能下降、肾脏损伤密切相关。清除巨噬细胞能有效减轻肾脏损伤、延缓DKD进展，但DKD时驱动巨噬细胞浸润的潜在机制仍有待阐明。此外，巨噬细胞除了参与疾病进展，在机体中也起着免疫防御、免疫监视和维持组织稳态等重要作用，一味地清除巨噬细胞可能会造成免疫与组织稳态的失衡，临床上仍缺乏疾病状态下针对巨噬细胞的有效干预策略。

近日，重庆医科大学附属第一医院内分泌内科李启富教授团队在国际权威期刊Molecular Therapy上发表了题为

PAD4 promotes macrophage migration to aggravate tubulointerstitial injury in diabetic kidney disease

研究团队对队列人群中识别出48个PADI4（PAD4编码基因）外显子突变进行了功能特异性分析，研究发现大部分PADI4突变为功能缺失型突变，而这种功能缺失与较高的估算肾小球滤过率（eGFR）显著相关。此外，在DKD患者和动物模型的肾小管间质中观察到PAD4表达增强，在糖尿病小鼠模型中，巨噬细胞中的PAD4缺失以及PAD4抑制剂GSK484均能通过减少巨噬细胞浸润显著减轻肾小管-间质损伤。

进一步的机制探索发现：PAD4与p65相互作用，促进后者与趋化因子受体Cmklr1启动子结合并诱导Cmklr1表达，从而增强巨噬细胞迁移能力，增加肾脏巨噬细胞浸润，加重肾小管-间质损伤。这些发现证明了PAD4介导的巨噬细胞迁移在DKD肾小管-间质损伤中的关键作用，为未来预防和治疗DKD提供了潜在的干预靶点。

重医附一院内分泌科马林强、胡金波、李启富为本研究的共同通讯作者。重医附一院熊云杰、李若琳、陈香均、彭川为共同第一作者。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.10.009

制版人：十一

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