中国博后一作Nature论文：揭开疟原虫在按蚊体内的转变及相互作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类疟疾病源体——恶性疟原虫，仅依靠按蚊进行传播。在雌性按蚊吸血时被摄入体内后，绝大多数会在按蚊的中肠腔内死亡或在穿过上皮细胞时死亡。然而，存活下来的动合子如何与中肠细胞相互作用并形成卵囊，目前仍不清楚，而这些步骤对于最终产生成千上万个具有传染能力的子孢子至关重要。

2025 年 10 月 22 日，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院Flaminia Catteruccia教授团队（博士后闫妍为论文第一作者），在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Mapping

Plasmodium

Anopheles

该研究通过双通道单细胞 RNA 测序（dual scRNA-seq）技术，首次系统描绘了疟原虫在雌性按蚊体内的发育转变及其与宿主组织的复杂相互作用图谱，为深入理解疟疾传播环节的分子机制提供了新的突破口，也为开发精准阻断疟疾传播的疫苗/药物提供了全新靶标。

恶性疟原虫（

Plasmodium falciparum

和所有疟原虫一样，恶性疟原虫需要吸血媒介才能在人与人之间传播，在漫长的共同进化历程中，它已适应仅通过按蚊传播。恶性疟原虫在雌性按蚊体内的寄生旅程始于吸血过程中摄入的雌雄配子体——这些生殖细胞在蚊体腔内迅速发育成熟为配子，通过受精形成合子，随后该合子在未消化的血团中转化为具有运动能力的动合子（Ookinete）。在摄入后 24-36 小时之间，动合子必须穿过中肠上皮，以避免在按蚊的血液消化过程中被杀死。

这些初始发育步骤导致恶性疟原虫群体数量锐减（死亡率达 95%以上），构成了它们生命周期中最为严苛的种群瓶颈期。在动合子穿过中肠上皮并抵达中肠基底膜后，通过一个被称为“托克阶段”（Transforming Ookinete，简称 Took）的中间态完成形态重塑，最终分化为细胞外卵囊。这些卵囊将在随后 7-10 天内，依托中肠上皮外围基底膜的生物力学支撑，在持续进行 DNA 复制的同时实现体积的指数级扩张。这种剧烈的增殖过程最终产生成千上万个具有感染力的子孢子（Sporozoite）。值得注意的是，每个卵囊需在约 48 小时的短时间内，通过顶端-基底极性切割方式将多核原生质体精确分割为独立孢子。

最后，成熟子孢子通过胞吐作用突破卵囊壁，经由血淋巴循环系统精准定位于唾液腺导管腔。当携带它们的雌性按蚊再次吸血时，这些字孢子将随唾液注入人体，完成跨宿主传播。

与无性血液阶段相比，恶性疟原虫在蚊媒宿主体内的发育阶段虽对传播至关重要，其分子机制却鲜有阐明。现有认知主要基于更易操控的啮齿动物疟疾模型（例如伯氏疟原虫）推断而来。尽管已有研究通过显微成像揭示了动合子（Ookinete）侵入中肠上皮的路径，但其与特定中肠细胞亚型的互作模式，以及调控其向卵囊（Oocyst）转化的分子开关仍属未知领域。

恶性疟原虫在蚊媒宿主体内的发育阶段的研究存在双重技术壁垒——实验系统限制和遗传工具匮乏。此外，中肠内的动合子与卵囊的载量极低（通常<50个/蚊），这限制了在此阶段进行全基因组多组学研究。这直接造成了恶性疟原虫传播周期中约 60% 的关键阶段（中肠入侵→卵囊成熟）仍处于分子“黑箱”状态。

在这项最新研究中，研究团队通过在不同时间点对疟原虫和按蚊中肠细胞进行双通道单细胞 RNA 测序，重建了疟原虫在中肠内生长的关键瓶颈阶段，并确定了按蚊与疟原虫之间的相互作用，捕捉到了介导中肠穿越、卵囊生长以及子孢子形成初期阶段的关键过程。

该研究的主要发现包括：

1、揭示了疟原虫在中肠内从具有运动能力的动合子（Ookinete）向圆球形的卵囊（Oocyst）转变、卵囊生长，及子孢子（Sporozoite）形成过程中的关键分子转变。

2、鉴定出了PfATP4和PfLRS这两个在卵囊生长过程中至关重要的离子转运与氨酰 tRNA 合成相关基因，抑制这些基因完全阻断寄生虫在蚊体内的发育。

3、首次通过条件性基因敲除，证实了疟原虫特异性转录因子PfSIP2是子孢子感染人类肝细胞的关键开关，是潜在的传播阻断靶点。

4、疟原虫在穿越中肠上皮时倾向与肠道祖细胞发生相互作用，以其为定位信号完成转变。

5、在晚期发育阶段，卵囊被周围的中肠肌肉纤维紧密包裹，可能有助于其固定及维持中肠完整性。

敲低 PfSIP2 会阻断子孢子对人类肝细胞的感染

总的来说，这项研究构建首个疟原虫-蚊媒相互作用全景式分子图谱，为开发精准阻断传播的疫苗/药物（例如靶向 PfSIP2、PfATP4 和 PfLRS）提供了全新靶标。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09653-0