上海
Wnt信号通路是调控胚胎发育、组织稳态及干细胞自我更新的核心通路，其异常激活与多种癌症的发生发展密切相关。尽管我们对Wnt通路的胞内信号转导已有深入了解，但一个根本性问题长期悬而未决：作为通路的启动者，Wnt配体本身是否以及如何调控其受体Frizzled(FZD)的丰度？
近日，电子科技大学医学院.四川省人民医院张新军课题组在eLife上在线发表题为
Wnt
induces FZD5/8 endocytosis and degradation and the involvement of RSPO-ZNRF3/RNF43 and DVL的研究论文首次证实，Wnt配体能够特异性诱导其受体FZD5FZD8内吞及溶酶体降解，并完整阐明了由ZNRF3/RNF43执行、RSPO拮抗、且不依赖于DVL的全新分子机制。这项工作重塑了我们对通路负反馈调控的理解。
特异性降解：Wnt精准靶向FZD5/8
研究人员通过系统性的筛选发现，无论是经典通路配体Wnt3a还是非经典通路配体Wnt5a，都能特异性地显著降低FZD5和FZD8的细胞表面水平及蛋白总量，而对其他FZD成员（如FZD4, FZD7）无显著影响。这种降解由溶酶体介导。
核心机制：ZNRF3/RNF43是“信号依赖”的降解执行者
本研究最关键的突破在于明确了ZNRF3/RNF43的“信号依赖性”角色，而非以往认为的组成性活性。
遗传学证据：在ZNRF3/RNF43双敲除细胞中，Wnt诱导的FZD5降解被完全阻断。
功能精确定位：研究揭示，ZNRF3/RNF43并非负责启动FZD5的内吞，而是引导内吞后的FZD5进入溶酶体降解途径，充当了“降解开关”的角色。
直接证据：研究证实，Wnt刺激能显著增强FZD5与RNF43之间的相互作用，为“配体触发降解”提供了最直接的分子证据。
关键调控因子的重新界定
RSPO1的拮抗作用：研究证实，RSPO1通过拮抗ZNRF3/RNF43来特异性地稳定FZD5/8，其增强Wnt信号的能力依赖于FZD5/8的存在。
DVL角色的澄清：在DVL缺失的细胞中，Wnt诱导的FZD5内吞和降解依然正常发生。这表明DVL不参与此过程，主要功能在于调控FZD的本底周转，解决了领域内的一项长期争议。
值得注意的是，同期发表于Science Signaling的一项研究同样支持“Wnt信号依赖性FZD降解”这一核心模型，与本研究的结论相互印证。然而，后者提出了DVL作为关键衔接蛋白的观点，这与张新军课题组“DVL非必需”的结论存在分歧。这一分歧凸显了该调控网络的复杂性，并为未来研究指明了重点方向。
总结而言，这项研究揭示了一个全新的“自我刹车”模型：Wnt在激活下游信号的同时，也通过招募ZNRF3/RNF43为其自身的受体FZD5/8贴上了“降解标签”，从而形成一个精确的负反馈循环。这不仅解释了机体如何精准控制Wnt信号的强度与时长，也为理解ZNRF3/RNF43在癌症中的失活突变提供了新视角：这些突变不仅解除了对FZD5/8的抑制，更关键的是破坏了这个重要的负反馈回路，导致信号持续放大。该研究为靶向 Wnt通路的药物研发（如针对RSPO-ZNRF3轴的治疗性抗体）提供了更精准的靶点和深刻的理论依据，是Wnt信号转导领域的一项重要工作。
张新军 为论文通讯作者，博士生 罗栋 、 郑静 与 吕书凝 为共同第一作者。哈佛医学院贺熹教授、云南大学陈茂荣教授和东北大学盛韧教授参与了这项研究。
https://doi.org/10.7554/eLife.103996
制版人： 十一
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