Cell | 宋成丽/王丽娜等发现SARM1是新DNA感受器

核酸感受是免疫系统识别病原 的最重要方式 之一。 2025年10月24 日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院宋成丽等在Cell期刊发表了题为SARM1 senses dsDNA to promote NAD+degradation and cell death的研究论文【1】，报道了SARM1是DNA免疫感受器，其被DNA激活后，可降解NAD诱导细胞死亡，揭示了免疫识别的新机制，为改善肿瘤等疾病的综合防治效果提供了新靶点。

识别异我（ non-self 和 abnormal-self ）是免疫的基础。为识别数量庞大的异我病原，几乎所有生命体均进化出一种重要的免疫识别策略 -- 核酸免疫感受，即通过识别核酸这一生命体基础组分，激活免疫反应，进而实现对病毒和肿瘤等异我的清除【2】。基于这一原理的干预手段已被广泛应用于临床，一般认为放化疗等 即 是通过修饰损伤 DNA ，产生异常 DNA ，激活相关反应，进而清除肿瘤的。但 DNA 感受机制复杂，仍不完全清楚，阻碍了相关临床治疗手段的开发与应用。例如，通常认为分裂细胞对化疗更敏感，但神经等 非 分裂细胞对化疗也较敏感， 80%以上 患者在奥沙利铂等化药治疗期会产生神经 损伤 （麻木、冷敏感等），且因神经不可再生，这些损伤在 相当数量 患者中为永久 病变 ，制约了临床肿瘤治疗的开展与提升【3】。

DNA 既是遗传物质，又是强烈的免疫原。相应的，免疫系统既要有效识别胞内异常 DNA ，又要高度耐受正常 DNA 。为适应不同需要，即使低等如大肠杆菌也拥有多种 DNA 感受 器 以引起不同免疫反应。但目前对人类胞内 DNA 感受的研究， 较 集中于环 GMP-AMP 合成酶（ cGAS ）等诱导干扰素等激活后天免疫的感受器【2, 4】，对干扰素非依赖的机制研究则较少。值得注意的是，后天免疫在进化上出现较晚，绝大多数生物不具后天免疫系统不具干扰素等，却能有效清除病毒和肿瘤等异我，提示人体不同细胞可能存在不同的DNA识别机制。 与之相一致 ，脑和眼等体现出后天免疫豁免特性，肝和神经等细胞中异常 DNA 难以诱导干扰素等产生，神经和神经内分泌等细胞基本不表达 MHC （ MHC 与 TCR 结合介导 T 细胞监视），暗示在这些细胞中后天免疫对病毒和肿瘤等异我的清除作用可能相对有限。有趣的是，上述细胞并没有表现出对病毒和肿瘤等异我的极度敏感，提示存在某些机制在其中起作用。

作为 TIR （ Toll/interleukin-1 receptor ）免疫蛋白家族成员， SARM1 最初被鉴定为骨架蛋白，其后发现其是 NAD 水解酶（ NADase ），可降解 NAD 进而导致神经轴突降解及细胞死亡【5-8】。 SARM1 在神经退行性疾病等多个领域展现出重要病理作用，其消耗 NAD 导致细胞死亡的机制已成为相关治疗新方向，是近年来的研究热点，但其激活机制 仍 不甚清楚。

鉴于上述现象，大连医科大学肿瘤干细胞研究院 宋成丽等经长期研究发现 SARM1 （ Sterile alpha and TIR motif containing 1 ）能感受来源于病毒和化疗的异常 DNA ，通过降解 NAD 生成 NAM （ nicotinamide ）和 cADPR （ cyclic adenosine diphosphoribose ）等，进而导致细胞特别是神经细胞死亡（图一）。

图一：多种来源的 异常 DNA均 激活 SARM1 ，引起 NAD 降解 及 细胞死亡 。

该 研究表明， DNA 以序列非依赖方式结合 SARM1 的 TIR 功能域，进而激活 SARM1 降解 NAD 。这种序列非依赖的激活方式使得 DNA 可以来源于众多生理病理过程，包括但不限于：感染、 DNA 损伤、放疗、化疗和衰老等【4】。这种激活方式 暗示 SARM1 广泛 参与生理病理过程，扩展了 SARM1 介导的疾病谱，提示 SARM1 可能是 多种 疾病的治疗靶点。同时， TIR 功能域在进化上高度保守，提示 TIR 功能域蛋白可能是一个潜在的跨多物种的 DNA 感受器家族。

本研究还显示， SARM1 与 DNA 复合体含两个小间距的dsDNA分子（图二）。 免疫系统既要识别胞内异常 DNA ，又要耐受正常 DNA 。有趣的是， DNA 激活 SARM1 不依赖其序列，提示 SARM1 需其它机制辅助 DNA 识别。 作为典型的异常DNA来源，病毒必须将相对较长的DNA凝聚到很小的病毒中，所以小间距是病毒DNA的普遍特征。 值得注意的是 ， 与 SARM1 相类似， cGAS也 结合两个小间距的 DNA【9】， 且宋成丽等已 揭示了 小DNA间距 对 cGAS的影响 ， 上述结果 暗示小DNA间距 可能是胞内感受器 辅助 识别 异常DNA的通用机制 。

作为DNA感受器 ，SARM1可感受病毒DNA ，降解NAD， 引起细胞死亡，进而抵抗病毒感染 。与之相一致 ，化疗可通过产生异常DNA，激活SARM1 ， 引起神经细胞死亡 ， 导致化疗诱导的神经 病变（Chemotherapy-InducedNeuropathy ， CIN ），而 敲除SARM1则能 阻断 化疗诱导的神经 病变（图二）。考虑到相关疾病的危害， 上述结果有望 为改善肿瘤等疾病的综合防治效果提供新靶点。

图二： SARM1结合 两个 dsDNA ， 敲除SARM1能 阻断 化疗诱导的神经 病变。

大连医科大学肿瘤干细胞研究院宋成丽和杨庆凯为论文的通讯作者，大连医科大学肿瘤干细胞研究院 王丽娜和刘巧玲为论文的第一作者，本研究过程中得到了中山大学华南肿瘤学国家重点实验室刘强教授和高嵩教授、 大连 医科大学李韶教授和马骁驰教授等合作者的无私帮助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.026

制版人： 十一

参考文献

1. Lina Wang, et al. SARM1 senses dsDNA to promote NAD + degradation and cell death.Cell.2025; DOI: 10.1016/j.cell.2025.09.026.

2. Martin Schlee, et al. Discriminating self from non-self in nucleic acid sensing.Nature Reviews Immunology.2016; 16(9): 566-580.

3. Jon Emery, et al . Management of common clinical problems experienced by survivors of cancer.Lancet.2022; 399(10334): 1537-1550.

4. Andrea Ablasser and Zhijian J Chen. cGAS in action: Expanding roles in immunity and inflammation.Science.2019; 363(6431): eaat8657.

5. Josiah Gerdts , et al . SARM1 activation triggers axon degeneration locally via NAD ⁺ destruction .Science.2015; 348(6233): 453- 45 7.

6. Shane Horsefield , et al . NAD + cleavage activity by animal and plant TIR domains in cell death pathways .Science.2019; 365(6455): 793-799.

7. Li Wan , et al . TIR domains of plant immune receptors are NAD + -cleaving enzymes that promote cell death .Science.2019; 365(6455): 799-803.

8. Yuefeng Jiang , et al . The NAD+-mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative SARM1 .Nature.2020; 588(7839): 658-663.

9. Liudmila Andreeva , et al . cGAS senses long and HMGB/TFAM-bound U-turn DNA by forming protein-DNA ladders .Nature.2017; 549(7672): 394-398.

10. Lina Wang , et al . Spermine enhances antiviral and anticancer responses by stabilizing DNA binding with the DNA sensor cGAS .Immunity.2023; 56(2): 272-288.e7.

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