Circulation丨路福建团队发表心律失常治疗新成果

雷诺定受体2（RYR2）是心肌细胞内主要的钙离子（ Ca 2+ ）释放通道，在兴奋 - 收缩 偶 联过程中发挥核心作用。异常的 RYR2 调控会导致心脏功能障碍和心律失常 。 理解 RYR2 功能失调的病理生理意义的 “ Rosetta stone ” 是儿茶酚胺能多形性室性心动过速（CPVT），由致病性 RYR2 错义变异引起的潜在致命性心律失常。目前已发现几百种 RYR2 点 突变引发 CPVT 。 CPVT 相关的 RYR2 通道 多 会增加舒张期 Ca 2+ 释放，从而升高舒张期细胞内 Ca 2+ 浓度（ Ca 2+ ），并激活具电生性的钠钙交换体（ Na + / Ca 2+ exchanger ），导致触发额外动作电位的后去极化，从而引发心律失常，并增加心肌兴奋性和不应期的离散性。长期的舒张期 Ca 2+ 升高还会损害心脏舒张功能，并促进心肌细胞凋亡，从而加重心脏功能障碍。因此 ， 缓解病理性 RYR2 激活是心律失常的重要治疗策略。

202 5 年 10 月 20 日，复旦大学生物医学研究院、附属中山医院上海心 研 所的路福建研究员和哈佛医学院波士顿儿童医院William Pu教授 合作， 在 Circulation 发表题为

Direct Therapeutic Modulation of RYR2 Activity by CMYA5

此前，课题组利用 生物素 介 导的邻近蛋白质组学标记（ BioID ） 技术 ， 在 活体 心脏 中 原位 绘制 了 RYR2 互作 网络 （ 1 ） ，发现 CMYA5 是维持 心肌 二联体 结构 和 Ca 2+ 稳态的 关键 分子。 CMYA5 缺失 导致 二联体 破坏、 Ca 2+ 释放 紊 乱及 心力衰竭 。 进一步 研究表明 ， CMYA5 显著下调 是 心衰 产生的 重要 机制，工程化的微型 CMYA5 蛋白 （ miniCMYA5 ） 可重建二联体结构、恢复 Ca 2+ 信号传导并逆转心衰 （ bioart 报道 ： ） 。

在最新研究中，研究团队系统定位了 CMYA5–RYR2 的互作区域，通过免疫荧光、免疫共沉淀以及邻位连接技术（ PLA ）确定 CMYA5 的 2731–3041 氨基酸片段为关键 RID 结构域。体外蛋白表达纯化和膜片钳检测证实， CMYA5 RID 显著抑制 RYR2 通道开放，尤其对 CPVT 致病性突变 R176Q 的 RYR2 具有校正作用。 腺相关病毒 AAV 介导的心肌特异性递送 CMYA5 RID 可在 CPVT 小鼠模型 Ryr2 R176Q/+ 中显著降低心律失常发生率，并恢复心肌细胞 Ca 2+ 稳态。 最后， 为验证 CMYA5 RID 的 跨物种疗效和拓展 其 治疗潜能，研究团队进一步在携带 CPVT 突变（ RYR2 S404R/+ 和 RYR2 G3946S / + ）的人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（ h i PSC -CMs ）中开展研究， CMYA5 RID 递送同样有效降低了异常 Ca 2+ 释放，显示出优异的治疗前景。 值得 关注 的是 ， 美国食品药品监督管理局（ FDA ） 已 于 2025 年 7 月 授予 SGT-501 用于治疗 CPVT 的 首创（ First-in-Class ）基因治疗药物快速通道（ Fast Track ）资格 ， 标志着 CPVT 的基因治疗 技术进入加速临床转化阶段。

复旦大学生物医学研究院路福建研究员 、 波士顿儿童医院 William Pu 教授为本文的通讯作者。 复旦大学生物医学研究院、附属中山医院上海心研所为本文的第一 完成 单位。 研究 得到 了 复旦大学基础医学院郭增品老师， 湖北大学张冬卉教授，西安交通大学谢文俊教授， 不列颠哥伦比亚大学 Filip van Petegem 教授 课题组 的支持 和帮助 。

https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075402

制版人： 十一

参考文献

1. Lu, F., et al. CMYA5 establishes cardiac dyad architecture and positioning. Nature Communications 13, 2185 (2022). https://www.nature.com/articles/s41467-022-29902-4

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