Cell Rep | 胡政/钟文昭/牟永告团队合作揭示肺癌脑转移的驱动基因和克隆演化规律

转移是导致90% 以上 癌症病人治疗失败和死亡的原因 。 其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者 中 约1/3会发生脑转移。与其他 转移部位不 同，脑转移需跨越血脑屏障，既 影响 肿瘤细胞的 适应性 ，也限制治疗 方案的 选择。既往 关于 转移的基因组学 研究 ， 主要 基于 非配对 原发和转移的肿瘤突变图谱 比较 。然而，这种研究策略难 以 鉴定原发灶中驱动转移的突变基因 ， 同时难以解析转移的演化规律和适应性。因 此 ， 系统 分析和比较同一病人的 原发 灶和 多器官转移灶 的基因组学， 阐明 转移 器官趋向 性 的基因组学 特征 与演化规律，具有 重要 意义。

近日 ，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所胡政、 广东省人民医院/广东省肺癌研究所钟文昭和 中山大学肿瘤防治中心牟永告团队在 Ce ll Reports 在线发表题为

Deciphering genomic evolution of metastatic organotropism with 535 paired primary lung cancers and metastases

首先， 研究者通过整合团队自主数据和公共数据，构建了大规模的配对原发-转移全外显子组数据队列（图1），涵盖223 个配对原发肿瘤、 94 个脑转移（BM）、 39 个远处颅外转移（ExM）和1 79 个淋巴结转移（LNM） 。

图1. 223例转移性非小细胞肺癌的原发-转移配对基因组数据集

结果显示， 原发与配对转移灶的 肿瘤驱动突变 总体高度一致 ，但有趣的是， 与未转移 的早期 原发 肿瘤 相比， 肺癌 脑转移 配对的 原发肿瘤 中 富集 PTPRD 、 FAT1 等突变 基因 且在原发阶段即呈更高 的突变 克隆性，提示 这些驱动基因 可能在转移启动前已赋予器官 转移 趋向 性 。

然后，研究者通过团队之前开发的转移克隆性计算框架，比较原发/转移灶中携带突变的肿瘤细胞比例（cancer cell fraction或CCF）， 解析 了 转移的克隆起源模式 ，即单克隆起源（monoclonal seeding）或多克隆起源（polyclonal seeding）。单克隆起源指转移由原发灶中的单个细胞发起（“单兵作战”），而多克隆起源指转移由多个细胞发起（“团队协作”）。研究者发现多克隆起源在脑转移中相比于其他转移中相对较为普遍，且药物治疗并不影响这一结果。 该结果表明脑部的独特结构（例如血脑屏障）导致原发灶肿瘤细胞在转移过程中 面临高强度 的选择 压力 ，造成了 显著 的瓶颈效应。

最后， 在多例配对进化树中， 研究者 鉴定到转移灶通过特异性LOH而丢失原发阶段即存在的早期驱动突变，提示转移微环境可能对部分“原发适应性驱动”施加 负 选择 ， 导致 早期在原发部位获得的驱动突变在转移灶 丢失。

总之，该研究通过系统地分析不同转移部位、大规模原发-转移配对测序数据，揭示器官转移趋向性驱动基因突变在原发阶段即已存在，跨越血脑屏障的强瓶颈效应使脑转移倾向于以单克隆转移，而转移后又可能通过LOH“丢失”原发肿瘤获得的早期驱动突变。这些发现为 肺癌脑转移 风险预测和早期靶向干预提供了指导。

中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所 胡政 研究员、 广东省人民医院/广东省肺癌研究所所长 钟文昭 教授 和 中山大学肿瘤防治中心神经外科 牟永告 教授 为本文共同通讯作者。中国科学院深圳先进技术研究院-澳门大学联合培养博士研究生 解铎 ； 中山市人民医院心胸外科主治医师、广东省肺癌研究所博士研究生 唐文芳 ；同济大学附属上海市肺科医院 蒋涛 教授 ； 中山大学肿瘤防治中心神经外科副主任医师 段昊 博士为论文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01220-3

制版人： 十一

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