植物医学-中科院1区: 益气续骨合剂通过激活AKT1-Thr473恢复骨关节炎软骨代谢稳态

【写在前面】：本期推荐的是由云南中医药大学第三临床学院-云南中医药大学第三附属医院、广东省人民医院（广东省医学科学院）广东心血管研究所-南方医科大学等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示益气续骨合剂通过激活AKT1-Thr473恢复骨关节炎软骨代谢稳态。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Yiqi Xugu HeJi Restores Cartilage Metabolic Homeostasis via AKT1-Thr473 Activation in Osteoarthritis

背景

骨关节炎（OA）是一种退行性关节疾病，其特征是软骨退化、炎症和软骨下骨结构的变化。尽管中医药在治疗骨性关节炎方面得到了广泛的应用，但其作用机制尚不清楚。

目的

本研究旨在探讨经典中药方剂益气续骨合剂缓解骨性关节炎进展的生物活性成分和治疗机制。

方法

建立内侧半月板失稳（DMM）诱导的OA大鼠模型，以评估YQXGHJ的保护作用。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）鉴定了血清吸收的化合物，而网络药理学和分子对接预测了潜在的靶标。在IL-1β诱导的软骨细胞炎症模型中进行了细胞和分子验证，包括CCK-8、EdU、流式细胞术、qPCR、蛋白质印迹、免疫荧光和Transwell检测。使用AKT抑制剂MK2206验证了关键信号通路。

结果

YQXGHJ显著减轻了DMM大鼠的软骨退化和软骨下骨硬化。在体外，含YQXGHJ的血清促进软骨细胞增殖，抑制凋亡，恢复合成代谢（COL2A1、SOX9）和分解代谢（MMP13、IL-6）标志物之间的平衡。网络药理学和对接将AKT1定位为中心靶点，KEGG分析强调PI3K-AKT通路。Western blot和免疫荧光证实YQXGHJ激活了PI3K/AKT信号传导，并增强了AKT1-T473位点的磷酸化。MK2206对AKT1磷酸化的抑制消除了这些保护作用，证实了通路的特异性。

结论

YQXGHJ通过激活PI3K/AKT信号通路，特别是增强AKT1-T473磷酸化，重建软骨代谢平衡，从而缓解OA进展。本研究为YQXGHJ治疗OA的临床应用提供了药理学和机制基础。

图文摘要

【前言】

骨关节炎（OA）是一种常见的关节疾病，其特征是软骨退化、合成代谢受损、软骨下骨重塑、滑膜炎症和骨赘形成，最终导致疼痛和关节活动受限。随着全球人口老龄化，OA的发病率也在上升。虽然一线临床疗法，如非甾体抗炎药（NSAIDs），可以暂时缓解症状，但长期使用与胃肠道并发症和心血管风险有关。此外，手术不仅昂贵，而且经常导致术后并发症。迫切需要安全、持久的OA治疗，通过调节软骨代谢稳态来改变疾病进展。

几个世纪以来，中医药（TCM）已被广泛应用于治疗骨性关节炎（OA）。最近的研究强调了中医药不仅在骨性关节炎中的应用越来越多，而且在更广泛的骨科疾病中的应用也越来越多，包括骨缺损和骨折。中药衍生的草药提取物，如淫羊藿苷（ICA），显示出有前景的骨诱导特性，并已有效地整合到纳米支架等生物材料中，以增强骨再生和修复。这些制剂在体外和体内表现出改善的机械强度、生物相容性和成骨活性，为骨组织工程和骨折愈合提供了新的治疗策略。临床研究表明，中药复方制剂具有显著的抗炎作用，不良反应发生率相对较低；然而，它们的潜在机制尚未完全阐明。益气续骨合剂（YQXGHJ）是一种源自中国西南部（云南）的传统中成药，传统上用于治疗包括骨性关节炎在内的骨关节疾病。我们之前的临床观察表明，YQXGHJ显著促进了踝关节骨折患者术后骨痂的形成。基于这些发现，我们假设YQXGHJ可能通过调节软骨细胞代谢稳态对OA产生治疗作用。为了验证这一假设，建立了OA大鼠模型，并系统评估了与软骨基质代谢相关的关键合成代谢和分解代谢标志物的表达。此外，液相色谱-质谱（LC-MS/MS）用于鉴定YQXGHJ的生物活性成分。然后使用网络药理学分析这些成分以预测潜在的治疗靶点，随后进行分子对接以验证这些活性成分与预测靶点之间的结合亲和力。

【结果部分】

1.YQXGHJ在DMM诱导的大鼠OA模型中缓解软骨下骨硬化并恢复软骨代谢平衡。

2.含YQXGHJ的血清在IL-1β诱导的炎症条件下增强软骨细胞增殖，抑制凋亡，恢复代谢平衡。

3.网络药理学分析表明，PI3K-AKT信号通路是YQXGHJ治疗骨关节炎的核心通路。

4.YQXGHJ AKT1结合化合物的分子对接和CETSA验证。

5.YQXGHJ通过PI3K/AKT信号通路调节软骨细胞代谢。

6.YQXGHJ减弱IL-1β诱导的软骨细胞迁移，并通过AKT信号恢复代谢标志物的表达。

7.YQXGHJ通过体内AKT1-Thr473信号调节软骨代谢稳态。

8.YQXGHJ缓解骨关节炎的拟议机制示意图。YQXGHJ激活OA软骨细胞中的PI3K/AKT信号通路，导致Thr473位点AKT1磷酸化增加。

【结论与讨论】

在这项研究中，我们证明YQXGHJ通过激活AKT1和调节PI3K/AKT信号通路来恢复骨关节炎中的软骨代谢稳态。YQXGHJ在体外和体内均能抑制软骨降解，促进软骨细胞增殖，减少凋亡。网络药理学和分子对接将AKT1确定为关键的治疗靶点，随后的验证证实了其在介导YQXGHJ作用中的关键作用。

注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！

中医药基础科研技术服务及加群交流：

相关咨询，加微信：1278317307。

【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。