一文读懂 RSV 疫苗：过去踩过的坑、现在的选择和未来的希望

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）是威胁婴幼儿呼吸道健康的 “隐形杀手”，全球每年导致大量下呼吸道感染（LRTI）病例和住院需求，给中低收入家庭带来沉重负担。作为专注儿童健康的科普博主，今天我将带大家梳理 RSV 疫苗的发展脉络：从早期灭活疫苗的惨痛失败，到 2023 年首款老年人疫苗和母体疫苗的获批里程碑，再到未来新一代疫苗的研发方向。同时，我们也会关注印度等低收入国家的疾病负担现状，解析疫苗研发的核心靶点、免疫机制以及各类防护策略，让大家全面了解这一关乎家庭健康的重要医学进展。

一、RSV：婴幼儿呼吸道的 “隐形杀手”

提到婴幼儿呼吸道感染，很多家长可能会想到流感、新冠，但却忽略了一个更常见的 “对手”——呼吸道合胞病毒（RSV）。这种有包膜的非节段性 RNA 病毒，属于正肺病毒属肺炎病毒科，是全球 5 岁以下儿童下呼吸道感染（LRTI）的主要元凶。

即使是足月出生、身体健康的婴儿，在出生后第一年也有极高风险感染 RSV，严重时会发展为需要住院治疗的毛细支气管炎。更让人揪心的是，RSV 感染还可能留下后遗症，比如反复喘息和哮喘，长期加重家庭的医疗负担。对于早产儿、患有支气管肺发育不良（BPD）、家族特应性疾病或先天性心脏病（CHD）的儿童，感染后发展为重症的风险更高；而严重联合免疫缺陷（SCID）患者和艾滋病（AIDS）患者，更是 RSV 重症感染的高危人群。

长期以来，儿童 RSV 疫苗一直是未被满足的医疗需求。直到 2023 年，葛兰素史克（GSK）和辉瑞（Pfizer）的老年人 RSV 疫苗，以及辉瑞的母体 RSV 疫苗相继获批，才为 RSV 防控带来了里程碑式的突破。但这些疫苗对婴幼儿感染的实际影响，还有待进一步观察。

二、全球与印度的 RSV 疾病负担有多重？ （一）全球层面的严峻形势

2020 年，中低收入国家的 RSV 疾病负担尤为沉重：约 2080 万病例，导致 180 万住院人次、4 万死亡病例，以及 120 万残疾调整生命年（DALYs，用于衡量疾病造成的健康损失）。从传播规律来看，几乎所有儿童在 2 岁前都会至少感染一次 RSV，且这种感染会伴随终身反复发生。

值得注意的是，成年人虽然也会反复感染 RSV，但免疫系统只能产生短期应答，通常不会出现严重症状。但对于免疫力下降的老年人，RSV 感染同样可能引发重症。

（二）印度婴幼儿的感染现状

在印度，随着 21 世纪初分子诊断技术在呼吸道病毒检测中的应用，RSV 相关儿科疾病的研究逐渐增多。一项涵盖 23 项医院和社区研究的荟萃分析显示（2007-2020 年），5 岁以下儿童的 RSV 阳性率在 2%-62% 之间，虽然未报告死亡病例，但住院需求居高不下。

从年龄分布来看，德里地区 2 岁以下婴儿的 RSV 感染率高达 502/1000 儿童 / 年，而 24-60 个月儿童的感染率则降至 94/1000 儿童 / 年，1 岁以下婴儿是 RSV 相关疾病的高发人群，且感染率无性别差异。传播季节也有明显规律，90% 的感染发生在雨季和寒冷月份。金奈地区的研究还发现，1 岁以下 RSV 感染婴儿的住院风险显著升高，再次印证了低龄婴儿的脆弱性。

三、解密 RSV：疫苗研发的核心靶点

要研发有效的疫苗，首先得搞清楚 RSV 的 “命门”—— 它的基因组和表面抗原。RSV 基因组约含 15000 个核苷酸，编码 11 种蛋白质，其中表面融合蛋白（F 蛋白）和糖蛋白（G 蛋白）是疫苗研发的核心靶点。

（一）关键表面蛋白的作用

F 蛋白：负责病毒膜与宿主细胞膜的融合，帮助病毒进入宿主细胞，且在 RSV 不同亚型中高度保守，是疫苗研发的最优候选抗原。它以前体 F0 形式存在，经宿主蛋白酶切割后形成 F1 和 F2 亚基，在病毒入侵时会从 “前 F 构象” 转变为 “后 F 构象”。

G 蛋白：帮助病毒通过受体结合宿主细胞膜，但在 RSV-A 和 RSV-B 两个亚型中抗原差异达 50%，交叉保护效果较差。

SH 蛋白：可增强病毒感染能力，但免疫原性较弱。

（二）F 蛋白的抗原位点密码

F 蛋白上有 6 个重要的抗原位点（Ø、I、II、III、IV、V），不同位点在前后 F 构象中的分布和免疫原性差异显著，具体如下表所示：

表 1 F 蛋白主要抗原位点的单克隆抗体活性

其中，前 F 构象特有的 Ø、V、VIII 位点免疫原性最强：靶向 Ø 位点的中和抗体（nAbs）效力优于 II 位点，V 位点抗体效力是 II 位点的 100 倍，而新发现的 VIII 位点抗体效力更是达到 II 位点的 1000 倍。相比之下，前 F 构象诱导的中和抗体反应比后 F 构象更强，因此成为疫苗研发的核心方向。

四、身体如何对抗 RSV？免疫反应大揭秘

人体对抗 RSV 感染的免疫反应是一套 “组合拳”，包括细胞介导免疫、黏膜 IgA 抗体和针对病毒表面抗原的中和抗体（nAbs）。自然感染后，身体会产生交叉结合型 nAbs，同时识别前 F 和后 F 构象的抗原表位。

但不同位点的抗体中和能力差异很大：靶向 I 位点的抗体中和能力较弱，II、IV 位点的抗体中和能力中等，只有识别前 F 构象活性的抗体才能实现强效中和。理想的 RSV 疫苗需要精准保留 Ø、V 等强效免疫原性位点，激发身体产生高活性 nAbs。

对于婴幼儿来说，母体传递的 nAbs 能提供短期保护，但浓度会在 2-4 个月内快速下降，这也是 1 岁以下婴儿易感染重症的重要原因。因此，通过母体疫苗让胎儿获得高滴度 nAbs，成为保护低龄婴儿的关键思路。

五、攻防有道：RSV 的主动与被动防护策略 （一）被动免疫：单克隆抗体的 “精准防护”

被动免疫主要针对高风险婴儿，通过直接注射抗体提供短期保护，避免重症发生。

早期尝试：RSV 免疫球蛋白：上世纪 80 年代使用的静脉多克隆抗体，因副作用较大已停用，但为后续单克隆抗体研发奠定了基础。

帕利珠单抗：1990 年代通过重组 DNA 技术研发的人源化单克隆抗体，靶向 F 蛋白 II 位点，获批用于早产儿、6 个月以下婴儿等高危人群。但它价格昂贵、中和能力中等，半衰期仅 18-21 天， RSV 季可能需要注射 5 次，不过仍能使慢性肺病儿童住院率降低 40%，早产儿住院率降低 80%。

莫他珠单抗：第二代人源化单克隆抗体，因严重副作用和疗效争议于 2010 年停用。

尼塞维单抗：新型重组单克隆抗体，靶向前 F 构象 Ø 位点，半衰期更长，能使 RSV 相关下呼吸道感染和住院率分别降低 70% 和 78%，但在门诊毛细支气管炎治疗中的效果尚不清楚。

克勒斯罗维单抗：靶向 IV 位点的单克隆抗体，半衰期长，对 RSV-A 和 RSV-B 亚型均有高效中和作用，目前处于 III 期临床试验阶段。

（二）主动免疫：疫苗研发的核心方向

主动免疫的目标是通过疫苗激发身体产生长期免疫记忆，主要针对两大人群：6 个月以下高风险婴儿（通过母体疫苗间接保护）和免疫力下降的老年人。

但儿童 RSV 疫苗研发面临诸多挑战：低龄婴儿免疫力脆弱、病毒存在免疫逃逸机制、免疫记忆持续时间短、重复感染常见，且灭活疫苗可能引发疫苗增强性疾病。此外，母体疫苗还需应对早产风险增加等安全问题，同时要考虑与孕期其他疫苗的联合接种安全性。

六、RSV 疫苗进化史：从失败到突破 （一）早期挫折：灭活疫苗的惨痛教训

1966 年，美国开展的福尔马林灭活 RSV 疫苗（FI-RSV）临床试验遭遇重大失败。接种儿童感染 RSV 后，出现严重的疫苗诱导增强性呼吸道疾病，甚至导致 2 人死亡。研究发现，灭活过程破坏了 F 蛋白的结构，诱导产生的抗体中和能力弱，反而引发过度免疫反应，导致气道炎症加重。这次失败为后续疫苗研发敲响了安全警钟。

（二）如今突破：获批疫苗的三大主力

2023 年以来，三款 RSV 疫苗相继获批，标志着 RSV 防控进入新阶段，具体特点如下表所示：

表2 三款获批 RSV 疫苗的对比

老年人疫苗：2023 年 5 月，GSK 的 Arexvy（含 AS01E 佐剂）成为首款获批的 RSV 疫苗，对 60 岁以上人群的重症下呼吸道感染保护效力达 94.1%；同月，辉瑞的 AbrysvO 获批，对重症的保护效力达 85.7%。2024 年 5 月，莫德纳的 mRESVIA 获批，采用 mRNA 技术，是唯一一款预充式注射器疫苗。

母体疫苗：2023 年 8 月，辉瑞的 AbrysvO 获批用于 32-36 周孕期孕妇，能为 6 个月以下婴儿提供保护，180 天内对重症下呼吸道感染的保护效力达 69.4%。而 GSK 的母体疫苗因临床试验中早产风险增加（疫苗组 6.8% vs 安慰剂组 4.9%），已终止研究。

七、未来可期：新一代 RSV 疫苗在路上

目前获批的 RSV 疫苗尚未在印度等中低收入国家获批，而这些地区正是婴幼儿 RSV 感染的重灾区。因此，新一代疫苗研发不仅要攻克技术难题，还要兼顾可及性。

（一）在研疫苗方向

减毒活疫苗：通过删除特定基因降低病毒毒性，但保留复制能力，目前处于 I 期临床试验阶段，适合儿童接种。

嵌合疫苗：表达 RSV F 蛋白的重组副流感病毒疫苗（针对儿童）、表达 RSV N 蛋白的减毒牛分枝杆菌疫苗（针对老年人）。

病毒载体疫苗：如强生的 Ad26.RSV.preF，采用复制缺陷型腺病毒 26 为载体，目前处于 III 期临床试验阶段，适用于老年人和儿童。

亚单位/病毒样颗粒疫苗：多款候选疫苗处于 I、II 期临床试验，具有安全性高、免疫原性强的潜力。

（二）关键行动建议

对于中低收入国家，推广 RSV 防控需要加大公共卫生投入，将母体疫苗和儿童疫苗纳入常规免疫规划。同时，研究证实获批疫苗可与流感疫苗联合接种，不影响免疫效果，这有助于提高疫苗覆盖率，减少就医次数，减轻家庭自付医疗费用的压力。

结语

从 1966 年灭活疫苗的失败，到如今多款疫苗获批上市，RSV 疫苗研发走过了近 60 年的坎坷历程。虽然目前婴幼儿专用疫苗仍未问世，但母体疫苗和老年人疫苗的突破已带来希望。未来，随着新一代疫苗的研发推进和全球免疫规划的完善，我们终将为每个家庭筑起抵御 RSV 的 “健康防线”。作为家长和科普博主，我会持续关注 RSV 疫苗的最新进展，也希望大家重视这种常见的呼吸道病毒，科学做好防护～