JEM | 黄波/张晓辉合作破解”JAK2V617F”基因突变产生血小板增多抑或红细胞增多两种疾病之谜团

JAK2V617F 突变是骨髓增殖性肿瘤（MPN）中最常见的突变，存在于50%以上的原发性血小板增多症（ET）和9 0 %以上的真性红细胞增多症（PV）患者中。巨核-红系祖细胞（MEP）是血小板和红细胞生成的共同前体细胞，其向血小板和红细胞分化的两条路线彼此是拮抗的，即分化为血小板就不能够分化为红细胞，反之亦然。临床上 ， MEP 祖细胞的 JAK2激酶 通过单一 位点的突变（V617F） ，在一部分 患者体内形成ET， 而 在另一部分患者体内形成PV。这种携带相同突变，却导致两种完全拮抗的疾病， 一直是 临床 未解 之谜。

2025年 10 月 15 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队与北京大学人民医院的张晓辉教授团队合作在Journal of Experimental Medicine上发表了题为Heterozygous human JAK2V617F activates AhRto drive essential thrombocythemia and promotethrombosis的研究论文，成功破解JAK2V617F突变既导致ET，又形成PV的分子机制。 同时该研究入选了JEM举办的基于学术期刊的医学继续教育项目( Journal-Based Continued Medical Education activities , CME) 。

该工作通过分析 JAK2V617F 突变的MEPs，发现ET病人的MEP分化偏向巨核细胞方向；进一步探究发现在ET患者中， JAK2V617F 主要以杂合突变形式存在，其蛋白产物与正常JAK2形成异二聚体，激活STAT1-AhR-RUNX1通路，从而 诱导 MEP向巨核细胞分化，造成外周血小板升高。而在PV患者中， JAK2V617F 多为纯合突变，造成MEP内的JAK2形成同源的V617F突变 型 二聚体，其激活STAT5而非STAT1信号，未能活化AhR通路，MEP向巨核/血小板方向分化受阻，而转向红系方向分化，造成红细胞数量异常升高，从而完美解释了同一个基因位点突变造成两种互相拮抗疾病形成的原因。 这样一种机制还解释了临床上另外一种困惑，即部分PV患者尽管其红细胞增加，但其血小板数量并未减少，甚至还有所增加。这是由于这部分患者含有 JAK2V617F 突变的MEP 祖细胞群体中，大部分是纯合突变，但有少部分是杂合突变的缘故。

这样一种精巧的机制又是如何被发现的？实验室在前期研究晚期肿瘤患者血小板增多过程中，发现肿瘤患者血清中犬尿氨酸 (Kyn，AhR的配体) 水平上升，激活MEP中的AhR-RUNX1信号，诱导MEP分化偏向巨核细胞，造成肿瘤患者血小板增多，红细胞减少（ Nat Immunol . 2023;24:2042-52 ）。在ET患者中，JAK2V617F的突变导致JAK-STAT信号通路活化，而先前的研究表明IFN- γ 可以通过激活JAK-STAT信号诱导产生Kyn的关键代谢酶IDO1上调表达（ Cancer Cell. 2018;33:480-94 ）。基于此，通过对JAK2V617F突变的ET和PV患者的骨髓样本中的MEP进行分析，上述精巧的机制得以被发现。与此同时，作者还发现激活的 AhR不仅增加血小板数量，还可通过COX2-TXA2通路增强血小板活性， 增加 血栓风险。

除了分析患者样本外，作者还构建了携带 JAK2V617F 突变 的人源化 ET 小鼠模型 。通过 阻断AhR ，作者发现 血小板过度 产生被抑制。同时与JAK2抑制剂鲁索替尼 (R uxolitinib ) 相比，AhR的抑制剂不影响红细胞，中性粒细胞等髓系细胞，副作用更少， 提示其在 ET 治疗中具有潜在应用价值。 作为肿瘤免疫中的一个关键分子，多个AhR抑制剂的临床试验正在开展。本工作在阐明JAK2V617F突变通过激活AhR导致ET的同时，有望通过靶向AhR来治疗JAK2V617F突变导致的ET。

中国医学科学院基础医学研究所黄波教授和北京大学人民医院张晓辉 教授为 本文的 共同通讯作者。 中国医学科学院基础医学研究所的助理研究员周力和直博生吴冬晓是论文的共同第一作者。

论文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250153

制版人： 十一

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