PACIFIC-STROKE新证：FXIa抑制剂Asundexian破局脑微出血患者抗栓治疗困境

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让脑微出血患者抗栓不再两难。

在脑血管病临床实践中，作为具有出血倾向的脑小血管病在MRI上的典型影像学标记，脑微出血（CMB）被证实与未来缺血性脑卒中和颅内出血的风险增加相关[1]。有数据显示，在1746例非心源性缺血性脑卒中患者中有604例存在基线CMB，检出率高达35%，其中轻度（1～2个）占64%、中度（3～10个）占26%、重度（>10个）占10%[1]。

更值得关注的是，既往研究证实，存在CMB的缺血性脑卒中患者，复发缺血性卒中风险升高1.2倍，颅内出血（ICrH）风险更是升高2.5倍。这种“双重风险叠加”的特点，让临床医生陷入了“预防卒中需抗栓”与“抗栓可能增加出血”的两难困境，甚至有观点主张对CMB患者避免抗栓治疗，导致大量患者错失规范的卒中预防机会。能否为这种两难境地提供可行的解决方案？近期发布于International Journal of Stroke上的一项PACIFIC-STROKE试验二次分析数据带来了全新的观点与证据[1]。

图1 文章标题截图

哪些脑血管病患者更容易出现脑微出血？

明确CMB的高危人群，是实现精准风险评估的第一步。PACIFIC-STROKE的二次分析通过多变量回归模型，揭示了与CMB独立相关的四大核心因素，为临床识别高危患者提供了清晰指引。

在该研究中604名 (35%)患者存在基线CMB。与既往文献报道一致，证实了CMB在卒中人群中的高流行率，研究纳入人群具有代表性。患者CMB 严重程度：64%为轻度387名（1~2 个），26%为中度156名（3~10 个），10%为重度61名（＞10 个）；患者CMB部位分布：20%为深部122名，53%为脑叶321名，27%为混合161名。

表1 患者发生CMB的相关独立危险因素

从人口学特征来看，数据显示，相较于其他人群，亚洲人种患者出现CMB的调整优势比（aOR）达1.65（95%CI：1.23-2.22），提示种族差异可能在脑血管结构或凝血功能上存在潜在影响。

从合并基础疾病和既往史来看，心力衰竭和既往卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）是重要关联因素。其中，心力衰竭患者的CMB风险升高65%（aOR=1.65，95%CI：1.05-2.59），可能与心功能不全导致的脑灌注不足、小血管缺血损伤相关；而有卒中/TIA病史的患者，CMB风险升高35%（aOR=1.35，95%CI：1.01-1.80），反映了脑血管病变的累积效应，即既往缺血事件可能已造成小血管损伤，为CMB形成埋下基础。

从影像学特征来看，MRI上脑白质高信号严重程度与CMB风险呈显著正相关。以Fazekas量表评估，每增加1级白质高信号，CMB风险升高55%（aOR=1.55，95%CI：1.43-1.68）。这一关联提示，CMB与脑小血管病的另一典型表现（白质高信号）可能共享病理机制，可共同作为整体脑血管健康状况的评估指标。

此外研究数据还显示，CMB患者往往伴随更高的收缩压、更低的肾小球滤过率，且小血管闭塞型卒中亚型占比更高，这些特征进一步丰富了CMB高危人群的画像，为临床筛查提供了多维度参考。

CMB患者抗栓治疗面临两难困境，新型抗凝药物有望破局

对于存在CMB的脑血管病患者，抗栓治疗的决策始终是临床难点。一方面，CMB作为出血倾向的标志物，据PACIFIC-STROKE研究数据，在10.6个月的中位随访期间，相比无CMB或轻度CMB患者，中重度CMB患者（3次及3次以上微出血）发生ICrH的风险升高8.5倍[1.8% vs 0.3%；调整后风险比（aHR）=8.49；95%CI：1.70–42.40]；另一方面，在出血风险增加的同时这类患者的卒中复发风险居高不下，该研究显示，中重度CMB患者随访期间发生缺血性中风/TIA的绝对风险（10.1%）远高于ICrH风险（1.8%）[1]。

因此CMB患者仍有必要进行抗栓治疗，同时尽可能避免出血风险。但传统抗栓药物（如阿司匹林、华法林、新型口服抗凝药）在CMB患者中面临“疗效-安全”失衡的问题。这导致许多临床医生对CMB患者的抗栓治疗较为保守策略，甚至主动避免抗栓治疗，却反而让患者暴露于更高的卒中复发风险中。一项对于首次患缺血性脑卒中患者的前瞻性研究，通过进行长达6个月的口服抗血小板药物治疗，记录基线和随访时脑微出血的部位和数量，观察到40%的患者有脑微出血进展，且新的脑微出血数量与基线相关[2]。

Asundexian作为FXIa抑制剂，精准阻断内源性凝血途径，切断血栓形成和扩展的关键环节，同时近乎完全保留了外源性凝血途径，正常创伤止血机制不受影响，因此抑制FXIa理论上可降低血栓风险、不增加出血风险，其在PACIFIC-STROKE试验中已显示出优势：在非心源性缺血性卒中患者中，Asundexian具有减少缺血性卒中的趋势，且不显著增加颅内出血风险。而针对CMB患者的二次分析，进一步验证了其在高出血风险人群中的安全性，为解决CMB患者的抗栓困境提供了关键证据。

不增加新发CMB风险，安全基础扎实

研究纳入1507例完成基线与26周MRI随访的患者，治疗结果显示：Asundexian治疗与26周时随访MRI上新发CMB的增加无关，Asundexian任意剂量组（10mg/20mg/50mg）的新发CMB率为10.2%（116/1137），与安慰剂组的10.5%（39/370）相比无统计学差异（OR=0.96，95% CI：0.66-1.41）；50mg剂量组新发CMB率为8.4%（31/368），较安慰剂组有降低趋势（OR=0.78，95% CI：0.48-1.28）。并且与安慰剂组相比，Asundexian 50mg剂量组在ICrH（2% VS 2%）、出血转化（HT）（19% VS 25%）的发生率在数值上持平甚至更低。这一结果表明，Asundexian不会促进CMB形成，也不会加重脑血管损伤，为其在CMB患者中的长期应用奠定了安全性基础。

表2：Asundexia任何剂量组与安慰剂相比，新发微出血风险

表3：Asundexi 50mg剂量组与安慰剂相比，新发微出血风险

与CMB无治疗交互作用，适用人群广泛

研究通过分层分析，评估了基线CMB存在与否、CMB负荷（轻度/中度/重度）及部位（深部/脑叶/混合）与Asundexian治疗的交互作用，结果显示：所有亚组中，Asundexian与安慰剂相比在缺血性卒中/TIA、ICrH、全因死亡、HT、新发CMB等临床结局上均无显著交互作用（p均>0.05）。这意味着，无论患者是否存在CMB、CMB的严重程度或位置如何，Asundexian的安全性和有效性均保持一致，无需因CMB特征调整治疗策略，适用人群覆盖所有非心源性缺血性脑卒中患者。

图2 A图：基于微出血状态对Asundexian治疗反应与临床结局（缺血性卒中/TIA、ICrH、全因死亡）的分析；B图：根据微出血状态对Asundexian治疗反应与神经影像学结局（新发CMB、HT）的分析

结语

PACIFIC-STROKE的二次分析，以 1746 例非心源性缺血性脑卒中患者为研究对象，首次为CMB患者的抗栓治疗提供了高质量证据，挑战了“CMB患者应避免抗栓治疗”的传统观念。此前，临床对CMB患者的抗栓决策多依赖经验，缺乏循证医学支持，导致大量患者错失卒中预防机会。该研究揭示的CMB独立危险因素（如心力衰竭、白质高信号），有助于临床提前识别高危患者，实现“早筛查、早干预”，对降低脑血管病整体负担具有重要意义。同时研究通过严谨的分层分析证实，FXIa抑制剂Asundexian在CMB患者中具有良好的安全性，不仅不增加新发CMB风险，且在ICrH、HT发生率方面与安慰剂组持平甚至更低。更关键的是，Asundexian 的安全性与有效性不受 CMB 存在与否、负荷轻重及部位影响，这意味着其可为临床提供“无需因CMB 特征调整方案”的便捷用药选择。

Asundexian的独特作用机制是突破传统药物局限的核心。传统抗栓药物在抑制血栓的同时，会不可避免地干扰生理性止血过程，导致CMB患者出血风险升高；而Asundexian通过精准阻断FXIa，仅切断内源性凝血途径中血栓形成的关键环节，近乎完全保留外源性凝血途径与正常创伤止血机制，有望实现“抗栓同时不增加出血风险”的理想目标，PACIFIC-STROKE的分析结果则为这一机制的临床有效性提供了直接佐证。期待该药物的疗效与安全性在即将发布的OCEANIC-STROKE随机对照临床研究数据中得到进一步证实。

参考文献：

[1]Balali P, Hart RG, Smith EE, et al. Cerebral microbleeds and asundexian in non-cardioembolic ischemic stroke: Secondary analyses of the PACIFIC-STROKE randomized trial. Int J Stroke. 2024 Jun;19(5):526-535.

[2]Wobith M, Mayer C, Belke M, et al. Predictors of new cerebral microbleeds in patients with antiplatelet drug therapy[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2016, 25(7): 1671-1677.

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