中肿谭静、黄慧强团队攻克淋巴瘤免疫耐药难题！联合方案为患者带来生机

近日，中山大学肿瘤防治中心谭静联合黄慧强团队在Cancer Discovery发表了题为“DNMT抑制剂通过触发病毒拟态反应增强PD-1免疫疗法治疗难治复发型NK/T细胞淋巴瘤的疗效”的文章（点击文末阅读原文查看）。该研究证明了在前线免疫治疗失败的难治复发的NKTL患者中应用DNMT抑制剂联合信迪利单抗（抗PD-1单抗）方案是安全有效的。同时，团队还建立了PD-1单抗获得性耐药的小鼠T细胞淋巴瘤荷瘤模型以及体外肿瘤细胞-CD8+T细胞共培养模型，并发现DNMT抑制剂通过诱导病毒模拟效应增强CD8+T细胞的浸润和杀伤功能能克服NKTL对PD-1单抗的耐药，为联合方案的应用提供了理论依据。

NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）是一种高度侵袭性淋巴瘤，在东亚及拉丁美洲地区高发，而欧美地区罕见。难治复发（R/R）NKTL的中位生存期仅6个月左右，生存率亟待提高。以程序性死亡受体1（PD-1）单抗为主的免疫治疗是目前R/R NKTL的新型临床治疗策略。然而，半数以上的患者对免疫治疗存在原发或继发性耐药，克服PD-1单抗耐药对提高R/R NKTL患者的预后至关重要。越来越多的证据显示DNA甲基化调控异常在抗肿瘤免疫应答、介导肿瘤免疫逃逸进程中扮演重要角色，同时也是NKTL的关键分子特征之一，联合DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂是克服NKTL对PD-1单抗耐药的潜在策略，但缺乏相应的循证医学证据及机制研究。

目前对NKTL免疫治疗的研究存在两大局限性：其一，绝大部分研究仅限于既往未经免疫治疗的NKTL人群，而在既往免疫治疗失败后的NKTL患者中能否通过优化免疫治疗方案重新获得临床缓解仍是一个空白；其二，由于该瘤种的发病率低，缺乏有效的临床前研究模型和相应的机制研究。

为了评估DNMT抑制剂能否在NKTL中增强PD-1单抗的抗肿瘤疗效，研究人员纳入了21例经过含门冬酰胺酶一线化疗以及PD-1/PD-L1单抗治疗后耐药或复发的NKTL患者，给予DNMT抑制剂联合信迪利单抗作为挽救性治疗方案。

结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）达到66.7%，其中47.6%（10/21）的患者获得完全缓解，19.0%（4/21）的患者获得部分缓解，且治疗过程中未出现4级治疗相关不良事件（TRAEs）且无患者因不良事件中止治疗。在中位随访15.2个月（范围：4-48个月）时，预期2年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别达到30.5%和50.2%，联合方案显著延长了患者的生存。

更为重要的是，研究人员进一步构建了PD-1单抗获得性耐药的小鼠T细胞淋巴瘤荷瘤模型，通过流式细胞分析和转录组测序发现耐药肿瘤的干扰素信号通路显著下调，肿瘤微环境中活化CD8+T细胞的浸润显著减少，表现为免疫排斥型的“冷”肿瘤特征，对PD-1单抗治疗无响应。而联合DNMT抑制剂能够克服小鼠模型对PD-1单抗的耐药，显著增加活化CD8+T细胞的浸润，实现从“冷”肿瘤向“热”肿瘤的转化。此外，通过肿瘤细胞-CD8+ T细胞体外共培养实验，研究者进一步证实DNMT抑制剂能够增强T细胞对肿瘤细胞的激活和杀伤效应。进一步通过转录组测序、转座子分析和双链RNA抗体染色/流式分析等实验，研究人员发现DNMT抑制剂通过上调肿瘤细胞中反转录病毒序列的表达，引起双链RNA在胞内堆积，诱发病毒模拟效应进而激活干扰素信号通路。而使用干扰素抑制剂能够在体内外模型中消除DNMT抑制剂诱导的抗肿瘤免疫效应，证实DNMT抑制剂通过上调反转录病毒序列的表达激活干扰素信号通路（病毒模拟效应），进而增强T细胞的浸润和杀伤功能。

综上所述，该研究立足于克服NK/T淋巴瘤免疫治疗耐药的临床需求，首次证明“DNMT抑制剂+PD-1单抗”在前线免疫治疗失败的R/R NKTL患者中是一个极具应用前景的治疗方案，为如何优化NKTL患者的免疫治疗提供了新的思路。同时该研究发现DNMT抑制剂通过诱导病毒模拟效应，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而恢复NKTL对抗PD-1治疗的敏感性；该发现与既往在其他癌种中的研究结论一致，提示诱导病毒模拟效应是提高肿瘤免疫治疗疗效的潜在策略。

DNMT抑制剂诱导病毒模拟效应增强抗肿瘤免疫的机制示意图

中山大学肿瘤防治中心谭静研究员、黄慧强教授，新加坡国立癌症中心的Choon Kiat Ong教授为本文通讯作者；中山大学肿瘤防治中心黄城博士、高岩副主任医师以及陈剑锋博士为本文共同第一作者。

主要研究者简介：

谭静

谭静研究员先后入选国家海外高层次人才青年项目及国家“万人计划”科技创新领军人才，已获得多项国家自然科学基金重点项目、面上项目及科技部重大研发项目等多项项目资助，作为第一作者或者通讯作者（含共同）在 Nature Genetics、Cancer Cell、Cancer Discovery 等国际一流杂志发表论文36篇。

该课题组欢迎学生及博士后加入共同为肿瘤治疗提供新方案！

文章来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

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