IJBS|何洪彬/王洪梅/侯佩莉团队揭示Sec10通过NRF2/ATF4/RIG-I信号轴抑制抗RNA病毒天然免疫反应的新机制

近日，山东师范大学何洪彬/王洪梅/侯佩莉团队在国际知名期刊《International Journal of Biological Sciences》在线发表了题为“Sec10 negatively regulates antiviral immunity by downregulating NRF2-ATF4-RIG-I axis”的研究论文。 该研究发现了胞外分泌复合体亚基（ Sec10 ）在抗 RNA 病毒复制中的作用，揭示了其通过下 调视黄酸诱导基因蛋白 I （ RIG-I ）抑制抗 RNA 病毒天然免疫反应的新机制 。

Sec10是胞外分泌复合体的重要组成部分，在调节外泌及囊泡向质膜的转运中发挥关键作用，然而其在病毒复制及天然免疫反应中的功能鲜有报道。该团队发现，Sec10能够特异性地抑制宿主抗RNA病毒天然免疫反应，并促进病毒复制。

RLR信号通路作为重要的RNA识别信号，在抗病毒感染和维持免疫稳态中具有重要的作用；RIG-I作为其中的关键模式识别受体，可特异性识别病毒RNA并启动下游抗病毒免疫反应。宿主需严格调控RIG-I的活化水平，以实现有效病毒抑制，同时避免过度炎症反应的发生，其中包括转录水平的表达调控。机制研究表明，Sec10可在转录水平下调RIG-I的表达，利用转录因子预测网站（Jasper、AnimalTFDB、GTRD）筛选调控RIG-I的候选转录因子，并结合荧光素酶报告基因实验和染色质免疫沉淀（CHIP）验证，发现转录因子ATF4作用于RIG-I启动子序列的-1700 ~ -1695和-1113 ~ -1108位点，促进RIG-I 的转录，而Sec10通过抑制ATF4的表达，进而抑制RIG-I的转录。

进一步研究发现，核因子（红细胞衍生2）相关因子2（NRF2）促进ATF4的表达。Sec10增强NRF2与E3泛素连接酶Keap1的互作，促进NRF2的泛素-蛋白酶体途径降解，进而抑制ATF4的表达。功能实验表明，过表达NRF2或ATF4，Sec10抑制RIG-I mRNA的表达和抗RNA病毒诱导的IFN-I信号转导的能力减弱，表明Sec10通过NRF2/ATF4 /RIG-I信号轴负调控RNA病毒诱导的IFN-I信号转导。

重要的是，本研究构建了Sec10基因敲除小鼠，并建立了仙台病毒（SeV）的感染模型，通过监测小鼠的体重变化、生存率及组织病理学分析，发现Sec10缺失可显著增强机体对RNA病毒诱导的IFN-I信号转导，降低病毒载量，减轻肺组织病理损伤。

综上，该研究系统揭示了Sec10通过NRF2/ATF4/RIG-I信号轴负调控抗RNA病毒天然免疫反应的新机制，不仅深化了对病毒—宿主相互作用机制的理解，也为抗病毒药物研发提供了潜在靶点和理论依据。

山东师范大学生命科学学院青年教师侯佩莉和博士研究生张福珍和孙晓楠为该论文的共同第一作者，何洪彬教授、王洪梅教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

何洪彬教授团队长期从事牛等动物病毒学及人兽共患传染病研究，专注于天然免疫、细胞自噬、细胞凋亡等，相关研究成果发表在Nature Communications, PNAS, Autophagy, Cellular & molecular immunology, Cell Death & Disease, PLoS Pathogens, Journal of Virology等国际知名学术期刊上。参考文献：Hou P, Zhang F, Sun X, Zhu H, Feng Y, Wang J, Wang X, Han Y, Li R, Wang C, Li Y, Wang H, He H. Sec10 negatively regulates antiviral immunity by downregulating NRF2-ATF4-RIG-I axis. Int J Biol Sci 2025; 21(13):5744-5761. doi:10.7150/ijbs.117430.

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41079927/

本期编辑：可爱晨