Nature封面 | 体细胞突变是衰老罪魁祸首！又是遗传大发现！

2022年4月，Nature封面发表题目为Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals的研究，作者对不同物种进行基因组测序，发现体细胞突变率与寿命成反比揭示体细胞突变才是衰老的罪魁祸首

体细胞突变在健康细胞中终生积累，是癌症发展的基础，长期以来被认为是导致衰老的原因。过去直接研究正常组织中的体细胞突变是十分困难的，因为很难检测出组织中体细胞的突变。最近，单细胞克隆、显微解剖、单细胞测序和单分子测序等技术的发展使得研究正常组织中的体细胞突变成为了可能。在过去几年里，科学家对人类的体细胞突变率以及正常组织中内源性和外源性突变过程的作用机制已经有了清晰的了解。然而，科学家对其他物种的细胞突变知之甚少。科学家长期被“皮托悖论”困扰——物种的患癌几率与体型之间没明显关联。多种形式分子损伤，包括体细胞突变、端粒磨损、表观遗传漂移和蛋白平衡丧失等，都被认为是导致衰老的原因，但其因果关系和互作机制存在争议。

Figure1：哺乳动物结直肠隐窝的体细胞突变负荷

跨物种体细胞突变的检测。为研究不同哺乳动物的体细胞突变，作者从16个物种的56个个体身上分离了208个个体肠腺，这些物种的寿命和身体大小各不相同。作者选择肠道隐窝有几个原因。首先，它们是组织学上可识别的单位，排列在结肠和小肠的上皮细胞中，可以进行激光显微切割。其次，人类研究证实，单个隐窝从单个干细胞克隆而来，并显示随着年龄的增长，突变呈线性累积。第三，在大多数人类隐窝中，大多数体细胞突变是由其他组织常见的内源性突变过程引起的，而不是由环境引起的。作者通过基因组测序发现，体细胞单碱基替换的数量在不同物种和每个物种内的不同个体之间存在显著差异。对于来自多个个体(狗、人、小鼠、裸鼠和大鼠)的五个物种，线性回归证实了随着年龄的增长，体细胞突变明显积累。所有的线性回归也与一个不显著的截距一致。这类似于对人类的观察，表明单个干细胞漂移到固定在一个隐窝中所需的时间只是一个物种寿命的一小部分。在所有的隐窝中，体细胞插入和缺失的数量始终低于替换的数量。

Figure2：哺乳动物结肠中的突变过程。

哺乳动物中的突变特征。体细胞突变可由多种突变过程引起，涉及不同形式的DNA损伤和修复。不同的过程导致碱基替换类型和插入序列在不同的序列中的特征频率，通常被称为突变特征。在不同物种中，突变谱显示出明显的相似性，作者使用贝叶斯模型来推断突变特征从头开始，发现在SBS1之外发现了两个标记为SBSB和SBSC的特征(Fig.2B)。作者还发现主导人类结肠体细胞突变特征在其他哺乳动物中也占主导地位。尽管我们研究的所有物种都有上述三个突变特征，但它们在不同物种之间有很大差异(Fig.2C)。

Figure3：体细胞突变率与生活史性状的关系。

与生活史特征的相关性。每年每个基因组的突变率差别很大。为了研究体细胞突变率、寿命和其他生活史特征之间的关系，作者使用生存曲线估计每个物种的寿命。作者发现年体细胞突变率与物种寿命之间呈密切的负相关(Fig.3B)。事实上，不同物种体细胞突变率的差异似乎是由寿命而不是身体大小决定的。在观察信息特别丰富的物种时也是如此。例如，长颈鹿和裸鼠具有相似的体细胞突变率，与它们有相似的寿命一致，尽管成年体重的差异约为23,000倍 (Fig.3C)。寿命与体重无关的结论也在牛、长颈鹿和马中证实。总之，校正寿命后，体重和体细胞突变率之间的弱相关性表明，大体型进化可能依赖于替代或额外的机制来限制癌症风险。

Figure4:突变率亚型与物种寿命的关系。为研究单个生物过程是否可以驱动体细胞突变率和寿命之间的关联，作者对每个突变特征进行分析。SBS1、SBSB和SBSC被认为由不同形式的DNA损伤引起，且受不同的DNA修复途径影响。它们与人类细胞分裂速度相关性似乎也不同，SBS1在快速增殖组织中更常见，如结肠和胚胎或胎儿组织，而SBS5在没有细胞分裂情况下主要存在于有丝分裂后细胞。总体而言，作者发现这三个突变特征表达与寿命之间存在明显的负相关，这表明单一生物过程或DNA修复途径不太可能导致这种关联(Fig.4)。总体突变负荷似乎也比单个突变过程更接近寿命，这是通过不同物种每个过程的寿命负荷来衡量的(Fig.4)。

该研究提供哺乳动物体细胞突变详细描述，并揭示长期存在的假设---皮托悖论。这种跨物种的研究改变我们对体细胞突变及其对进化、衰老和疾病的影响的理解。

Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature. 2022 Apr;604(7906):517-524. doi: 10.1038/s41586-022-04618-z.