精子中的有害突变，会随年龄积累并遗传给下一代

科学家早已知道，随着年龄增长，人体细胞会不断积累基因突变。其中，有些突变能赋予某些细胞微小的生长或生存优势，引发克隆扩增。这种现象早已在癌症研究中得到证实，而近年来，科学家发现类似的选择与扩增同样发生在正常组织中——甚至在生殖细胞中也不例外。

男性的生殖细胞具有独特地位：在人体所有可分裂的细胞中，精原干细胞的突变率是最低的，却也是唯一能将突变直接传递给后代的细胞类型。换言之，如果精原干细胞发生了这类突变，那么这些细胞会更容易在父体内扩增，并产生更多带有相同突变的精子，从而更有可能被传递给后代。

在两项于近日同时发表在《自然》杂志的研究中，来自英国威康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和美国哈佛医学院（Harvard Medical School）的两个研究团队，分别发表了两项相互补充的研究：

• Sanger团队利用超高精度测序技术，发现随着年龄增长，精子中有害的基因突变会显著增多。

• 哈佛团队则从庞大人群数据中发现，驱动这种扩增的基因突变远比想象的多。

当突变被选择

与构成结缔组织、骨骼和器官的普通体细胞的突变不同，精子和卵细胞中的突变能遗传给后代。然而，由于技术上的限制，导致科学家一直无法以足够精确的DNA测序方法去探测生殖系中的这些突变。

在第一项研究中，Sanger研究团队与伦敦国王学院的研究人员利用超高精度的纳米速率测序（NanoSeq）技术，对81名年龄介于24至75岁的健康男性的精子样本进行了前所未有的精细测序。

结果显示，每个单倍体基因组每年平均新增约1.67个突变，这些突变随年龄线性积累：在30岁出头男性的精子中，约有2%携带致病突变；而在中年（43–58 岁）和老年（59–74 岁）男性中，这一比例上升至3–5%。在70岁人群中，约有4.5%的精子带有致病突变。这种随年龄上升的趋势清楚地表明，父亲年龄越大，子代的遗传病风险越高。

而且更重要的是，研究团队发现，这种增长并非只是随机突变不断积累的结果，而是源于一种微妙的自然选择机制：在睾丸中负责产生精子的精原干细胞之间存在竞争，而携带特定突变的精原干细胞可能获得生长或存活优势，从而产出更多带有相同突变的精子。换言之，这些突变能带来繁殖优势，使携带它们的精原干细胞在发育过程中被“正向选择”，从而在精子群体中比例上升。

他们在这些样本中识别出40个在精子发生过程中受到显著正向选择的基因。在这些受正向选择的基因中，许多与儿童发育障碍、神经疾病或癌症易感性相关。换言之，那些让精原干细胞更容易增殖的突变，也可能成为下一代疾病的种子。

从80万人基因组看突变的普遍性

如果说Sanger的研究揭示了这种现象在个体层面的存在，那么哈佛医学院的研究则从宏观尺度验证了它在整个人类群体中的普遍性。

哈佛团队并未直接测序精子，而是选择从后代入手：他们通过分析父母与子女的遗传数据，来追踪哪些突变被传递给了下一代。研究使用了庞大的数据集——包括54,715组具有罕见病的亲子三人样本、6,065组健康亲子三人对照样本，以及807,162名健康个体的DNA数据。

他们识别出40个能通过不同机制引发克隆扩增的基因，这些突变能让受影响的精子干细胞在生殖过程中获得竞争优势。其中有许多突变在此前的一些研究中已被发现与某些罕见的发育障碍或癌症相关。

研究还发现，精子干细胞的克隆扩增可使成熟精子的突变率提高大约500倍。换句话说，少量的基因突变，就能导致数量庞大、比例失衡的大量突变积累，相当于在精子生成系统内形成了“局部进化热点”。

这一结果有助于解释一个长期困扰遗传学界的谜题：为什么有些父母自身并未携带相关突变，但他们的孩子却会患上那些罕见的、通常被视为“新生突变”引发的遗传病；以及为什么这些疾病的发生频率高于理论预期。答案是：这些突变虽然不在父母体细胞中出现，却可能在父亲的精子中频繁产生并扩增，从而提升了突变传递给后代的概率。

此外，这项研究还表明，由于精子中突变数量极多、分布广泛，部分突变可能被误判为致病突变——也就是说，某些基因看似与疾病有关，实则只是因为突变率过高而造成“假性关联”。

研究人员将这一现象称为“一种特殊的达尔文式选择”——突变在生殖细胞层面获得优势，却在个体层面带来代价。

进化并未停止

这两项研究从不同层面揭示了同一个事实：随着男性年龄增长，某些有害的DNA突变在精子中会变得更为常见，进而提高后代罹患遗传疾病的风险。

这一过程并非偶然，而是源于生殖细胞内部的一种微妙的选择机制——那些能让细胞更易繁殖的突变，会在体内被“放大”，即使它们对下一代可能是有害的。

此外，哈佛团队的研究结果还表明，这种现象不仅存在于个体体内，也反映了进化力量如何在个体与群体层面共同塑造基因的变异。它表明，自然选择从未止步，而是仍在我们体内持续运作。

未来，科学家希望进一步探索这种克隆扩增机制能否被用于生殖风险评估与新生儿基因筛查。或许有一天，人们在计划生育时，能通过分析精子突变谱来评估潜在的遗传风险。

#参考来源：

https://www.sanger.ac.uk/news_item/hidden-evolution-in-sperm-raises-disease-risk-for-children-as-men-age/

https://hms.harvard.edu/news/new-insights-harmful-mutations-sperm

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09448-3

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09579-7

#图片来源：

封面图&首图：we-o_rd35nwksz4joqva0u / Pixabay