科研合作｜一例罕见的伴KIF5B::MET基因融合的梭形细胞亚型甲状腺乳头状癌病例报道

（来源：安必平）

转自：安必平

梭形细胞亚型甲状腺乳头状癌（PTC）是一种罕见但诊断挑战难度较大的疾病，因其与其他甲状腺梭形细胞病变在形态上有重合，诊断较为困难。安必平与宁波市临床病理诊断中心赵明教授团队合作，研究报道了一例罕见的伴梭形细胞变异型和出现TI-RADS 4级甲状腺结节的PTC病例，结果发表于Virchows Arch杂志。该研究对此病例进行形态学、免疫组化表型以及分子异常结果综合分析，突出分子异常联合检测在梭形细胞甲状腺癌诊断中的重要性，且提出了MET基因重排的甲状腺癌将可能表现出不同的临床治疗预后。其中的MET基因重排FISH检测由安必平协助完成。

前言

甲状腺乳头状癌（PTC）是最常见的内分泌恶性肿瘤，其形态学多样，包括梭形细胞亚型等罕见亚型。梭形细胞亚型在2002年由Vergilio等人首次详细描述，作为PTC中最罕见的形态学类型之一，迄今为止文献报道的详细病例不足20例 。“梭形细胞亚型PTC”和“伴梭形细胞化生的 PTC”这两个术语经常互换使用，也反映了诊断标准的重叠。由于该亚型的形态学与甲状腺间叶性肿瘤和其他梭形细胞病变相似，因此诊断难度极大。在此类罕见病例中诊断的复杂性凸显了全面分子特征识别的重要性。大多数常规PTC都存在特征明确的分子改变，最显著的是MAPK通路的激活突变，包括BRAF V600E突变（40%-70%）和RAS突变（10%-20%）。此外，在放射相关病例和儿童PTC病例中，涉及酪氨酸激酶受体基因的染色体重排已成为重要的致癌驱动因素。这些激酶融合约占所有PTC的15%-20%，并表现出显著多样性，包括RET、NTRK1/3、ALK、BRAF、ROS1和MET基因重排。Chu等人新近报道了62例伴有激酶融合基因阳性的甲状腺癌，提出甲状腺癌分子改变可直接与临床病理特征相关，包括多结节性生长模式、明显的纤维化和肿瘤侵袭性（95%的病例有淋巴血管侵犯，79%的病例有淋巴结转移）。

病例报道

患者为66岁女性，常规体检发现一个甲状腺结节转诊至本单位检查；患者无重要治疗史，无暴露辐射经历或甲状腺功能紊乱家族史。体格检查发现左甲状腺叶可触及一个质地坚硬的结节但无相关淋巴结肿大；超声影像显示左甲状腺叶上有一个孤立、边界清晰但边缘不规则的结节。影像学结果显示结节呈低回声，回声纹理不均一，多普勒成像显示微钙化，但内部无明显血管分布，符合TI-RADS 4级分类。细针穿刺检查，细胞学检查显示细胞涂片由梭形细胞组成，细胞排列成疏松的簇和束。这些细胞核细长，染色质呈细颗粒状，核仁不明显，偶尔可见核沟，该发现被解读为Bethesda III类（意义不明的异形性）。

患者行左甲状腺叶切除术和峡部切除术，并清扫左中央和喉前区淋巴结。大体检查发现一个边界清楚但无包膜的灰黄色结节，最大尺寸为1.8cm，切面坚实、均匀，无出血或坏死。镜下观察，肿瘤与邻近甲状腺实质的边界清晰但不规则，其特征是局部浸润，表现为指状突起伸入周围组织，局部淋巴样聚集，无完整包膜（图1A，B）；形态学检查显示双相型肿瘤，由两个形态连续的成分组成，并呈逐渐进展的组织学形态。主要的梭形细胞成分（占比约90%）由实性片状至交叉束状的卵圆形至饱满梭形细胞组成，细胞质呈中等淡嗜酸性，这些细胞通过中等细胞形态区域过渡到次要的滤泡成分（占比约10%）。滤泡结构由含有致密嗜酸性胶体立方细胞排列组成（图1C，D）；两种细胞成分均表现出一致但细微的PTC细胞核特征，包括轻度核增大（梭形细胞的轮廓比圆形滤泡细胞核更细长）、细分散的染色质、核膜不规则以及偶尔出现的核沟和假包涵体（图1E）；梭形细胞在过渡区逐渐获得上皮脂质体的特征体现了两种成分的逐渐融合（图1F）。肿瘤整体有丝分裂活性极低（<1/10 高倍视野），无坏死迹象；未观察到砂粒状微钙化或乳头状结构；周围非肿瘤甲状腺组织表现出与桥本甲状腺炎一致的形态学特征。在六个左侧中央区淋巴结中，有一个被确诊为转移性癌，表现为细长而致密的滤泡结构，具有甲状腺乳头状癌 (PTC) 的特征性核特征（核重叠、沟壑和核内胞质假包涵体）。

图1 形态学特征

• 免疫组化

AE1/AE3，CK19，TTF-1，vimentin，半乳糖凝集素-3和PAX-8在梭形细胞和滤泡结构中均为弥漫强阳性；甲状腺球蛋白免疫反应在滤泡结构中强阳性表达，但在梭形细胞区域仅局灶弱阳性。肿瘤细胞对HBME1，降钙素、嗜铬粒蛋白、突触素、CD34、平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白、STAT6、SOX10 和 S-100 蛋白均为阴性，Ki67增殖指数低。

图2 免疫组化表型，肿瘤细胞呈弥漫性强阳性，A图为CK19、B图为TTF-1和C图为 galectin-3 D图为Ki-67 增殖指数较低（<1%）

• 分子检测

靶向DNA测序显示KIF5B的24号外显子与MET的15号外显子之间存在框内融合，变异等位基因频率为 13.45%（图3A、B）；未发现其他启动子突变或拷贝数异常；肿瘤突变负荷很低，且微卫星状态稳定。应用RT-PCR检测出KIF5B::MET（图3C），应用FISH检测发现MET基因断裂阳性细胞占比29%（图3D）。

患者随后接受了放射性碘治疗，恢复良好，未出现任何并发症。经过38个月的随访，患者仍然保持疾病缓解状态，连续的超声检查和血清甲状腺球蛋白监测未发现有局部复发或远处转移。

图3 分子基因特征

总结

在本研究中，报道了一例梭形细胞亚型甲状腺乳头状癌（PTC），伴有首次发现的激酶融合的KIF5B::MET重排，证实KIF5B为甲状腺癌中MET新的融合伴侣基因。该肿瘤有特征性的双相结构，主要由排列成实性片状和束状的卵圆形至饱满梭形细胞组成（约90%），且混有少量滤泡成分（10%）。两种结构成分具有相似的核特征，包括轻度核增大、延长、染色质分散，以及偶尔出现的核沟和核内胞质假包含体。以上特征虽然细微，但对于确诊至关重要。通过特征性免疫表型，结合对KIF5B::MET基因融合的全基因组分析，提供了明确的诊断，并强调了形态学、免疫组化和分子检测在棘手病例中的综合作用。

在第五版WHO分类中，梭形细胞亚型PTC作为罕见疾病分类，以梭形细胞为主（>50%）的增殖并表现出传统PTC的核特征来定义。总的来说，本研究描述了伴KIF5B::MET基因融合的梭形细胞亚型PTC的分子特征，和强调了针对复杂基因异常的罕见肿瘤亚型诊断与治疗的重要性。本研究中患者与既往报道的伴MET基因融合PTC病例均呈现缓慢的疾病进程，提示MET融合并不一定导致肿瘤侵袭性行为，对于更加罕见的侵袭性病例需要进行仔细的临床评估；且强调了融合伴侣、组织学变异和患者特征等因素如何影响肿瘤行为需要进一步研究，以阐明甲状腺癌特定分子改变的临床病理相关性。

参考文献

Ding, Q., Gan, Y. & Zhao, M. An unusual spindle cell variant of papillary thyroid carcinoma with KIF5B::MET fusion: report of a case. Virchows Arch (2025). https://doi.org/10.1007/s00428-025-04246-8