我国儿童用药超90%非儿童专用药，“改良型新药”如何破局

在当前优先审评审批等政策激励下，儿童药物研发已成为市场关注的焦点。

根据国家药监局数据，仅前5个月，我国批准上市57个儿童用药，远超去年同期。但儿童药占药品总量的比例仍较低，从针对儿童特定疾病的专用药品到适合儿童剂型、规格的常见药品，均存在较大的未满足需求。

同时，随着含儿童受试者的临床试验和仅在儿童人群中开展的临床试验数量不断增加，如何在鼓励创新的同时，确保受试者安全和儿童用药安全，日益成为监管关切。

近日，国家药监局药审中心发布《儿童用药研发常见/共性问题及一般性答复》（下称“答复”），对通过改进剂型、工艺、给药途径等，提升药物的安全性、有效性及儿童用药依从性的改良型新药，提出更确定的支持信号。

该答复还明确，儿童新药研发需以保护患儿权益为前提，减少不必要的重复性研究，维护儿童受试者知情权，与此同时，应合理利用真实世界证据及“成人数据外推至儿童”等方法，解决儿童受试者招募困难的问题，加快药物研发。

儿童用药90%以上并非儿童专用药

儿童药品是指14岁及以下的未成年人使用的药品。根据国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院临床研究中心相关研究人员今年7月发表在《中国新药杂志》上的研究文章，我国已上市的3500多种化学药品制剂中，专供儿童使用的仅60余种，占比不足2%。在临床基本药品中，儿童专用剂型不足10%，国内的儿童用药90%以上都并非儿童专用药。

近年来，儿童用药的市场规模不断扩大，但业界观点认为，我国儿童药品供应体系依然存在着药品供应短缺、临床用药缺乏循证依据、临床用药不合理等关键问题。

根据答复，为此要鼓励开发或拓展针对儿童应用的改良型新药。

改良型新药“开发/扩展儿童应用”具体包含两种常见情况：一是将已批准的成人应用扩展至儿童应用（通常同时改变剂型、规格）；二是在已批准的儿童应用范围基础上扩展新的应用范围（如增加新适应症、扩展至更低龄儿童、优化剂量方案，同时也可能改变剂型、规格等制剂特征）。

在业界人士看来，对于儿童而言，之所以改良型新药尤为重要，既是因为儿童的生理特征和代谢能力与成人存在显著差异，需要专门设计药物和给药系统，也是因为改良型新药较创新药成本低、周期短，可有效降低研发风险。

目前，用于成人的已批准上市药品的剂型和规格尚不能满足儿童用药需求。根据国家药监局先后发布的数批“鼓励研发申报儿童药品清单”，溶液型注射剂、口服溶液剂、口服混悬剂的数量居前列，清单中还包含新型的儿童药剂型，如酏剂、微丸、口腔崩解片等，这些新型剂型不仅剂量准确、易于掌握，还具有味香甜、口感好、服用方便等优点。

但儿童改良型新药市场较小，对于获批上市、临床上已经广泛超适应证使用的药物，药企再次进行临床试验的意愿更低。为鼓励药企投入研发，答复中明确，在评价儿童用改良型新药时，“具备临床价值”并非等同于“认可临床优势”。临床优势的判断需结合未被满足的临床需求程度，并与已有上市药品或治疗手段进行比较后进行综合考量。

“在成人应用中可能不被认为有临床价值的改良（如片剂改为口服溶液），在低龄儿童中可能被视为具有临床价值甚至临床优势。”答复提到。

与此同时，国家药监局鼓励在一次改良开发过程中，兼顾与儿童应用相关的多方面优化。答复中举例提到，比如，在增加儿童适应症的同时，开发适宜该年龄段儿童的剂型、规格和口感等。

辅料选择也是儿童用药（尤其是低龄儿童）开发的关键环节，某些成人耐受的辅料可能对儿童（尤其新生儿、婴幼儿）造成风险。

根据答复，辅料选择需遵循安全性原则，同时还需遵循必要性原则。“在降低风险以及确保产品的疗效、稳定性、适口性、微生物控制和剂量均匀性的前提下，应尽可能使用最少种类和最低用量的辅料，尽量免使用非必要的辅料（如着色剂）。”答复说。

减少在儿童中开展不必要的重复研究

儿童药品开发难度大，与儿童受试者招募困难，在儿童身上进行临床试验面临复杂的伦理考量，研发投入成本高、耗时长等因素密切相关。

为此，国家药监局药审中心再度强调了确保受试者安全是儿童药物临床试验中最重要的原则性问题。

根据答复中给出的“儿童用改良型新药临床研究设计”的基本原则：尽可能利用已有研究证据，减少在儿童中开展不必要的重复研究。有明确的研究目的，避免在儿童中开展明显缺乏治疗获益或安全性风险难以预期的临床研究。

抗肿瘤药是近年来儿童药物研发的市场热点。针对此类药物研发，答复中也明确，优先保护患儿权益，避免不必要的儿童研究。对于临床治疗手段更有限，临床需求更为迫切的儿童特有肿瘤，可考虑采用更为积极的研发策略（如更早开展儿童研究）。关键试验常采用随机对照或单臂试验设计。通常先在青少年中开展试验，再逐步推进至小年龄段儿童。

知情同意也需落实到儿童受试者个人。根据答复，一般对于8周岁及以上的儿童，除必须获得其监护人的知情同意外，还应征得本人同意并签署知情同意书。整个过程需关注监护人及儿童的理解与情绪状态，并获得伦理委员会批准。

第一财经此前采访了解到，伦理限制儿童临床试验，这导致很多儿童用药的临床试验依赖成人数据外推。也即采用模型/模拟进行预测和外推，获得拟定剂量后再在儿童中开展小规模的临床试验。

答复在肯定这一临床研究设计思路的同时，也提出警示：安全性数据通常不能完全外推。成人数据可能无法预测儿童特有的不良反应（尤其对生长发育的影响）。因此，即使纳入外推策略，也需考虑在目标儿童中收集相应的安全性数据。

真实世界研究有望在儿童药物研发中发挥更大价值。

国家药监局药审中心在答复中明确，儿童用药研发中，随机对照临床试验（RCT）如果涉及伦理挑战、入组困难、样本量有限等问题，真实世界研究（RWS）可以作为RCT的重要补充，为儿童用药的安全性、有效性、用药方案优化等提供证据支持，从而加快研发进程。但RWS 同样需要遵循临床研究的一般原则和儿童临床研究的特殊考虑（如知情同意）。