思拓凡李蕾：诺奖青睐Treg，临床转化与监管合规门槛待跨越

21世纪经济报道记者季媛媛

当公众热衷于“增强免疫力”时，诺贝尔奖却提醒人类，免疫系统的真谛在于平衡，而非越强越好。

“他们的发现让我们理解，为什么人类并非普遍罹患自身免疫疾病。”2025年诺贝尔生理学或医学奖评选委员会主席奥勒·坎佩在颁奖仪式上这样评价三位获奖科学家的贡献。

10月6日，美国科学家玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和日本科学家坂口志文因发现调节性T细胞（Treg）及其维持免疫平衡的机制而荣获诺贝尔奖。他们的研究揭示了一个精妙的免疫平衡机制：调节性T细胞就像免疫系统的“刹车踏板”，防止免疫系统攻击自身组织。

诺贝尔奖评选委员会指出，三位科学家的重大贡献在于揭示了“外周免疫耐受机制”——即免疫系统如何区分“自我”与“非我”，既不伤害自身组织，又能有效攻击外来病原体。这一发现不仅改变了公众对免疫系统的认知，更催生了肿瘤、自身免疫病和器官移植领域的全新治疗策略，引发了全球生物医药产业的广泛布局。

有分析预测，Treg细胞相关疗法到2031年市场规模年复合增长率可达44%。其在自身免疫病、器官移植抗排斥及癌症免疫治疗这三大领域的具体商业机会？哪些企业或技术平台在Treg疗法领域处于领先地位？带着这些问题，思拓凡中国总裁李蕾接受了21世纪经济报道记者专访。

《21世纪》：三位诺奖得主发现的“调节性T细胞（Treg）”与“外周免疫耐受”机制，被比喻为免疫系统的“刹车片”或“安全卫士”。从临床角度看，这一发现最根本地改变了我们对自身免疫病、器官移植等领域发病机制的哪些认知？

李蕾：从“防御不足”到“调控失灵”的认知转变。过去，人们认为疾病（如肿瘤、自身免疫病和过敏）的发生主要源于免疫系统功能减弱，未能有效清除目标。Treg功能的研究则显示，许多疾病可能与免疫系统调控失衡有关。

比如自身免疫病（如1型糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化）不是因为免疫系统弱，而是因为 Treg细胞太少或功能太弱，导致“刹车”失灵，免疫系统开始攻击自身。包括过敏和哮喘：是对无害物质（如花粉、尘螨）产生了过度的免疫反应，同样是Treg细胞未能有效抑制的结果。慢性感染和癌症则相反，病原体或肿瘤细胞会 “劫持”Treg细胞，主动招募或激活它们来抑制抗病毒或抗肿瘤免疫，从而实现在体内的长期共存。这意味着，有时疾病迁延不愈，不是因为免疫系统不识别敌人，而是因为杀伤性T细胞功能被抑制了。

治疗疾病的思路，不再仅仅是“增强免疫力”，而更多是 “恢复免疫平衡”。要么在需要的时候 “松开刹车” （抑制Treg以对抗癌症），要么在需要的时候 “踩紧刹车” （增强Treg以治疗自身免疫病）。

《21世纪》：Treg细胞从最初“无人问津”的基础发现，到如今获得诺奖认可并催生多个临床试验，您认为哪些关键的技术突破使其完成了从实验室到病床的跨越？

李蕾：据我们观察主要包括3方面的突破：

首先，基因工程动物模型提供了“因果证据”。上世纪八十年代，在坂口志文的研究中，为了了解胸腺在T细胞发育中的作用，他们通过手术切除了新生小鼠的胸腺。他们假设这些小鼠会产生更少的T细胞，免疫系统也会更弱。然而，如果手术在小鼠出生三天后进行，免疫系统就会过度活跃并失控，导致小鼠患上一系列自身免疫性疾病。而后，他从基因相同的小鼠体内分离出成熟的T细胞，并将其注射到没有胸腺的小鼠体内。这产生了一个有趣的效果：似乎存在一种能够保护小鼠免受自身免疫性疾病侵害的T细胞。1995年，他向世界展示了一类全新的T细胞。其特征是表面同时携带CD4和CD25表面抗原，这类新发现的T细胞被命名为调节性T细胞。

其次，Treg体外大规模扩增方案。研究人员优化了培养条件，特别是使用高剂量IL-2和抗CD3/CD28磁珠的强力刺激，能够在数周内将少量从患者血液中分离的Treg扩增上千倍，且能保持其抑制功能和Foxp3表达的稳定性。这是将Treg从“研究工具”转变为“细胞产品”的基础。

此外，嵌合抗原受体（CAR）工程化改造将CAR技术应用于Treg。分离或改造Treg，使其能识别特定的自身抗原（如用于1型糖尿病）或移植抗原（如用于器官移植的供者HLA）。构建能识别肾脏、肝脏或胰腺等组织抗原的CAR，引导Treg局部聚集到移植器官或自身免疫病灶处，实现“精准稳”。

《21世纪》：目前基于Treg的疗法主要聚焦于工程化Treg细胞（如CAR-Treg）和靶向Treg的药物（如CD25-ADC）两大方向。在您看来，这两种技术路线各自的优势、挑战与最适用的疾病领域是什么？

李蕾：工程化Treg是从患者或供者体内分离出自体Treg，在体外进行基因工程改造（例如，为其装上能识别特定抗原的CAR），再进行扩增，最后回输到患者体内。补充和精准投送功能强大、靶向明确的抑制性细胞。靶向Treg的药物（以CD25 ADC为例），机制是：CD25是Treg表面高表达的IL-2受体α链。抗体药物偶联物通过抗CD25抗体将细胞毒性药物精准地带到Treg表面，并内化进入细胞，从而清除Treg。从而精准清除肿瘤微环境中的Treg，从而“松开刹车”，恢复抗肿瘤免疫。

《21世纪》：有研究指出，Treg细胞治疗面临细胞体外扩增难度大、功能稳定性差（如Foxp3表达丢失）以及潜在炎症风险等挑战。针对这些问题，目前学术界和产业界有哪些创新的解决方案？

李蕾：Treg稳定性是最大挑战，所以设备选择必须优先考虑对细胞表型（Foxp3）和功能的影响。文献研究表明，波浪式反应器靠温和摇动混匀，能更好地维持Treg特性。此外，临床级生产需要密闭系统，波浪式的一次性生物袋可以很好地满足需求，避免多层培养瓶因开放操作带来的高污染风险。例如，我们推出的波浪式生物反应器，Xuri W25生物反应器，可以很好地适配Treg细胞的体外大规模扩增，同时能够满足GMP相关规范，支持临床级别和药品级别的Treg细胞产品生产，助力Treg药物走向市场。

《21世纪》：我们观察到，再生元与获奖者创立的Sonoma Biotherapeutics已达成合作，辉瑞、阿斯利康等巨头也在布局CD25-ADC药物。当前全球范围内，哪些企业或技术平台在Treg疗法领域处于领先地位？投资机构应重点关注哪些技术里程碑？

李蕾：自2019年以来，Treg疗法赛道热度急剧攀升，从科学探索快速步入产业化加速期。全球制药巨头通过巨额收购与战略合作积极布局：BMS在2022年与GentiBio达成潜在价值19亿美元的合作，阿斯利康紧随其后，于2023年与Quell Therapeutics签署超20亿美元的协议。礼来、辉瑞、强生则通过投资TRex Bio等公司间接切入赛道。领先阵营主要分为两类：一是上述利用资本优势快速切入的MNC；二是如Sonoma、GentiBio、Quell等凭借独特技术平台吸引巨头合作的明星初创公司。

于投资机构而言，重点关注在关键的技术里程碑上：首要关注人体临床试验的安全性数据；其次是临床概念验证数据，证明其在适应症中具有明确疗效；长远来看，能够解决生产可放大性、产品安全性和持久性的企业，将构建起更高的竞争壁垒，有望成为未来的市场领导者。

《21世纪》：Treg疗法作为一种“活体药物”，其长期安全性（如是否可能因过度抑制免疫而增加感染或肿瘤风险）是监管关注的重点。产业界应如何与监管机构合作，建立与之相适应的疗效与安全性评价体系？

李蕾：临床转化和监管合规是Treg面临的重要挑战，是产品真正走向市场必须跨越的门槛。监管机构最关心的是患者安全，如何证明这类活细胞的安全性正是监管最审慎的地方。所以产业界必须主动从研发最早期就引入“质量源于设计”理念，把安全性作为产品关键质量属性来构建。

在研究阶段就需要构建全面的安全性评价基准。从疾病模型到药理毒理实验的设计，都需要和传统药物完全不同的设计理念。比如，Treg在完整免疫环境下的功能、持久性、迁移和组织归巢能力。评估回输Treg后对宿主抗感染能力的影响，评估Treg是否会促进原有或新发肿瘤的生长等。同时要保障Treg生产合规，作为活的细胞，Treg在生产的每一步都需要保证可靠和合规，这关系到最终产品的质量。